Цик при атопическом дерматите у

Обновлено: 24.04.2024

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии ДЗМ

ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы», Москва, Россия, 119071

Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия, 119071

Современные аспекты патогенеза и терапии атопического дерматита

Атопический дерматит (АтД) — широко распространенный хронический дерматоз мультифакториальной природы с превалирующей долей генетического компонента и сложным патогенезом. Манифестация АтД обычно начинается в младенчестве или раннем детстве; заболевание может поражать 15—25% всех детей, но с возрастом значительная часть пациентов достигают ремиссии. Во взрослой популяции АтД подвержены порядка 7—10% пациентов. Это заболевание характеризуется сильным зудом, рецидивирующими экзематозными поражениями и интермиттирующим течением. Несколько патофизиологических механизмов вносят вклад в клинические проявления АтД. Например, нарушение эпидермальной барьерной функции вследствие дефицита структурного белка филаггрина, может способствовать воспалению и инфильтрации Т-клетками. При АтД наблюдается поляризация иммунного ответа по Th-пути, и это в свою очередь может способствовать дисфункции эпидермального барьера. Другие факторы, способствующие возникновению АтД, включают дисбиоз микробиоты кожи (в частности, избыточную колонизацию золотистого стафилококка), системные иммунные реакции (включая сенсибилизацию, опосредованную иммуноглобулином Е). С течением времени концепция патогенеза этого заболевания претерпевала значительные изменения. В настоящей статье приведен актуальный обзор исторических и современных представлений о патогенезе и методах лечения атопического дерматита.

Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии ДЗМ

Атопический дерматит (АтД) — мультифакториальное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, хроническим рецидивирующим течением и возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения.

АтД — заболевание, известное человечеству со времен Гиппократа, является значимой медико-социальной проблемой настоящего времени [1]. Изучение патогенеза, концепций и подходов к лечению сохраняет актуальность.

Продолжительное время заболевание имело более ста обозначений, но в 1923 г. Coca и Cooke предложили термин «atopia» (греч.: странность, необычность, без места) для определения состояния гиперчувствительности при поллинозе, астме, «атопической экземе», а позже, в 1933 г., благодаря Wize и Sulzberger, заболевание получило современное название «атопический дерматит» [1, 2].

Манифестация симптомов заболевания происходит под воздействием разнообразных экзогенных и эндогенных факторов, преимущественно у детей первых лет жизни. Течение АтД имеет рецидивирующий характер, что может обусловить психологический дисбаланс при формировании личности и снижение качества жизни в более зрелом возрасте [3].

Клинические проявления характеризуются эритематозными, экссудативными и лихеноидными высыпаниями, сопровождающимися интенсивным зудом [3—6]. АтД часто ассоциирован с аномалиями барьерной функции кожи, сенсибилизацией к аллергенам и рецидивирующими кожными инфекциями [4]. Следует отметить, что данный дерматоз является гетерогенным заболеванием, обусловленным действием факторов окружающей среды у генетически восприимчивых лиц [5]. Дисбактериоз микробиоты кожи также может играть роль в патогенезе АтД [3]. На основании множества наблюдений было установлено, что АтД является кожным проявлением системного расстройства и часто проявляется как первый шаг в так называемом атопическом марше, который включает бронхиальную астму, пищевую аллергию и аллергический ринит [7].

Патогенез атопического дерматита

Патогенез АтД — многофакторный, с ведущей ролью иммунных нарушений [8]. Известно, что неатопические реципиенты, получающие трансплантацию костного мозга от атопических доноров, немедленно получают положительные кожные пробы и атопические симптомы. Эти данные свидетельствуют, что проявления АтД опосредуются клетками, происходящими из костного мозга [9]. Широко известно, что кожа пациентов с АтД является гистологически аномальной и демонстрирует умеренный гиперкератоз и редкий периваскулярный клеточный инфильтрат, состоящий в основном из T-лимфоцитов. Острые поражения характеризуются выраженным межклеточным отеком (спонгиоз) эпидермиса и редким эпидермальным инфильтратом, состоящим преимущественно из Т-лимфоцитов. В дерме имеется выраженный инфильтрат воспалительных клеток, состоящий преимущественно из Т-лимфоцитов и редких моноцит-макрофагов [9].

Ранее считали, что в основе патогенеза данного заболевания лежит функциональный иммунодефицит, который проявляется изменением соотношения лимфоцитов Th₁/Th₂ в сторону Th₂-хелперов, эозинофилией, дисбалансом продукции сывороточных иммуноглобулинов, приводящим к стимуляции В-лимфоцитов с гиперпродукцией IgE и снижению IgA и IgG, т. е. увеличение IL-4, IL-5 и IL-13 с сопутствующим снижением экспрессии IFN-γ (рис. 1) Рис. 1. Раннее представление о патогенезе АтД [7, 9, 10]. Примечание. LC — клетка Лангерганса; IL — интерлейкин; Th — Т-хелпер; TNF-α — фактор некроза опухоли α; INF-γ — интерферон γ; IgE — иммуноглобулин Е. [5, 9].

Согласно современной схематической концепции, установленной причиной нарушения эпидермального барьера кожи также является унаследованный дефицит белка филаггрина, что приводит к повышению экспрессии провоспалительных цитокинов (рис. 2) Рис. 2. Современное представление о патогенезе АтД [16—18]. Примечание. ДК — дендритная клетка; ILC2 — врожденная лимфоидная клетка 2-го типа; TSLP — тимусный стромальный лимфопоэтин; АМП — антимикробные пептиды; TARC — тимус-ассоциированный регуляторный хемокин; КЛ — клетка-лейкоцит. [11].

Дисфункция эпидермального барьера, наблюдаемая у пациентов с АтД, может выражаться через первичные (мутации FLG) и/или вторичные механизмы (пониженная экспрессия эпидермальных структурных белков или липидов) [12]. В ответ на действие иммунных цитокинов типа 2 (IL-4, IL-13 и IL-33) наблюдается несколько эпидермальных изменений как в пораженной, так и здоровой коже пациентов с АтД [13—15]:

— снижение содержания воды;

— повышенная проницаемость для химических веществ с низкой молекулярной массой;

— повышенная восприимчивость к инфекциям.

Также были выявлены как минимум две формы АтД.

«Внешняя» форма связана с сенсибилизацией, опосредованной IgE (у 70—80% пациентов). При внешней форме Т-клетки памяти продуцируют повышенное количество цитокинов Th₂. К ним относятся IL-4 и IL-13, которые, как известно, вызывают переключение изотипа на синтез IgE, а также IL-5, который играет важную роль в развитии и выживании эозинофилов. Эти T-клетки также продуцируют аномально низкие уровни IFN-γ, цитокина Th₁, который ингибирует функцию клеток Th₂.

«Внутренняя» форма без опосредованной IgE сенсибилизации (20—30% пациентов) связана с меньшей выработкой IL-4 и IL-13, чем внешняя [7].

Обе формы связаны с эозинофилией. Следовательно, клетки Th₂ играют важную роль в развитии атопического кожного процесса на ранних стадиях. Способность клеток Th₀ развиваться в пути Th₁ или Th₂ зависит от ряда детерминант, включая среду цитокинов, в которой происходит развитие Т-клеток, генетический фон хозяина, фармакологические факторы и ко-стимуляторные сигналы, используемые во время активации Т-клеток. К цитокиновым факторам относятся цитокины, присутствующие во время воздействия антигена и являющиеся одной из основных детерминант, направляющих Th-клетки к фенотипу Th₁ или Th₂. IL-4 способствует развитию клеток Th₂, тогда как IL-12, продуцируемый макрофагами или дендритными клетками, индуцирует клетки Th₁.

Одно из главных мест в теории патогенеза АтД отдано генетическим факторам. Известно, что более 20 генов могут участвовать в развитии аллергических заболеваний. Особый интерес вызывает потенциальная роль хромосомы 5q31—33, содержащая кластерное семейство генов цитокинов: IL-3, IL-4, IL-5,IL-13 и GM-CSF, которые экспрессируются клетками Th₂.

Фармакологические факторы: лейкоциты от пациентов с АтД имеют повышенную активность фермента цАМФ-фосфодиэстеразы. По-видимому, эта клеточная аномалия способствует увеличению синтеза IgE B-клетками и продукции IL-4 T-клетками, так как продукция IgE и IL-4 может быть уменьшена ингибитором фосфодиэстеразы [9].

Следует отметить, что повышенная концентрация цАМФ-фосфодиэстеразы в атопических моноцитах способствует секреции повышенных уровней IL-10 и простагландина E₂ [19]. ИЛ-10, полученный из моноцитов, и простагландин E₂ ингибируют продукцию IFN-γ Т-клетками и, следовательно, могут способствовать снижению продукции IFN-γ. Ко-стимуляторные факторы (активация покоящихся Т-клеток) требуют ко-стимулирующих сигналов, не зависящих от вовлечения рецепторов Т-клеток с комплексом МНС плюс пептид на антиген-презентирующих клетках [8]. Несколько исследований на мышах показали, что образование клеток Th₂ зависит главным образом от взаимодействия CD28 с B7. Экспрессия В7 на В-клетках пациентов с АтД была значительно выше, чем у нормальных субъектов и пациентов с псориазом [9].

Принципы терапии атопического дерматита

Успешная терапия АтД требует системного подхода и включает следующие мероприятия.

— Элиминационные — предотвращение контакта с раздражителями, в том числе продуктами питания и бытовыми аллергенами.

— Вне зависимости от тяжести течения заболевания при необходимости лечение дополняют антигистаминными препаратами, антибактериальными, противовирусными и антимикотическими средствами.

— Назначение смягчающих и увлажняющих средств для восстановления нарушенной функции барьера кожи. В настоящее время известно, что добавление «церамид-доминантного» смягчающего средства к стандартной терапии приводит как к клиническому улучшению, так и уменьшению трансэпидермальной потери воды и улучшению целостности рогового слоя. Данные средства также эффективно использовать в качестве поддерживающей терапии в период ремиссии.

— Топические глюкокортикоиды являются основой противовоспалительного лечения, показывают высокую эффективность в борьбе с острым и хроническим воспалением кожи при ограниченных поражениях. Из-за опасений по поводу возможных побочных эффектов, связанных с постоянным применением, данные препараты не использовались для поддерживающей терапии.

— Ингибиторы кальциневрина в отличие от топических глюкокортикоидов абсолютно безопасны при поражении кожи лица и век. В нескольких исследованиях крема пимекролимус также выявлено, что начало применения препарата при самых ранних признаках клинического заболевания приводит к значительно меньшей потребности в «спасательной» терапии глюкокортикоидами.

— При течении средней тяжести актуально использование фототерапии.

— При тяжелом течении АтД, кроме топических средств, лечение включает системные глюкокортикоиды короткими курсами и циклоспорин. В 55% случаев его применения положительный эффект наступает после 6—8 нед. Непрерывная терапия не рекомендована более 1 года—2 лет, так как циклоспорин обладает потенциальной токсичностью.

— Биологическая терапия в лечении АтД.

Дупилумаб — антитело, блокирующее действие IL-4 и IL-13 путем воздействия на α-субъединицу рецептора IL-4 (IL-4Rα). Этот рецептор взаимодействует с двумя цитокинами: IL-4 и IL-13, которые играют важную роль в иммунном ответе с участием Т-хелперов 2-го типа при АтД. При этом эффекты, достигнутые при применении терапии, направленной на ингибирование IL-4Rα, IL-4 и IL-13, были воспроизведены в серии крупных клинических исследований, в которых были продемонстрированы высокая эффективность терапии и благоприятный профиль безопасности. Действие дупилумаба основано на ингибировании α-субъединицы IL-4Rα [20, 21].

Также недавно было выявлено, что омализумаб является наиболее эффективным препаратом в лечении атопической бронхиальной астмы. Таким образом, он может потенциально нейтрализовать действие IgE при АтД [7]. Пациенты, получавшие рекомбинантный гуманизированный моноклональный IgG1 (омализумаб) в течение 16 нед, не испытывали улучшений в конечных точках заболевания. Кроме того, у пролеченых пациентов отмечалось незначительное ухудшение показателей зуда [20].

В многочисленных клинических исследованиях показано, что воздействие на ключевой центральный путь может оказать существенное терапевтическое воздействие на аллергические заболевания, характеризующиеся различными специфическими клиническими проявлениями. При АтД снижение уровней свободного сывороточного IgE недостаточно для достижения хорошего клинического ответа. Таким образом, роль, которую играют определенные клетки и цитокины, создает возможности для развития таргетной терапии АтД.

Заключение

Нашей главной целью в будущем станет разработка более эффективных и безопасных методов лечения АтД. Таким образом, очень важно глубже охарактеризовать ключевые моменты иммунных путей, включая идентификацию генов восприимчивости, которые приводят к различным формам АтД, а также определить относительную роль иммунных нарушений и структурных дефектов кожного барьера, лежащих в основе АтД. Новые парадигмы лечения необходимы для предотвращения прогрессирования заболевания до более тяжелых форм и прекращения развития «атопического марша», который в свою очередь приводит к бронхиальной астме [7].

Сведения об авторах

В статье представлены результаты исследования уровней ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 в сыворотке крови у пациентов с атопическим дерматитом (АтД) и у здоровых добровольцев без АтД, проведена оценка соотношений полученных значений со встречаемостью некоторых полиморф

The importance of serum levels and genetic characteristics of anti-inflammatory cytokines in patients with atopic dermatitis I. V. Kosheleva, A. R. Khasanova, I. S. Belyakov

The article presents the results of the IL-4, IL-10 and IL-13 serum level study in patients with atopic dermatitis and evaluation of the ratio between the obtained values and the occurrence of the genotypes of the selected polymorphisms in the encoding genes. The results showed higher concentrations of IL-10 and IL-13 in patients with atopic dermatitis. There were no significant changes in serum levels of IL-4 in patients with atopic dermatitis and healthy volunteers.

Атопический дерматит (АтД) — хроническое заболевание, начинающееся в раннем детском возрасте, нередко продолжающееся в течение всей жизни и характеризующееся стадийностью развития воспалительного процесса кожи. Атопия, в частности АтД у родителей, является фактором риска проявления и тяжести течения АтД у детей [1]. АтД развивается у 80% детей, оба родителя которых страдают этим заболеванием, и более чем у 50% детей — когда болен только один родитель, при этом риск развития заболевания увеличивается в полтора раза, если больна мать [2].

При АтД отмечается сдвиг иммунологических реакций в сторону Тh2-звена [3]. Генетически детерминированная особенность иммунного ответа организма в начальной фазе воспаления характеризуется гиперактивностью Т-хелперов с их дифференциацией в Th2-лимфоциты, что сопровождается резким повышением ИЛ-4, ИЛ-13 и гиперпродукцией общего IgE [4]. Одновременно происходит снижение продукции интерферона-γ, модулирующего иммунный ответ и подавляющего рост кератиноцитов [5].

В развитии аллергического воспаления ключевую роль играют ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13. Данные цитокины взаимодействуют со своими рецепторами на В-клетках и активируют синтез IgE [6].

ИЛ-4 является ключевым цитокином, необходимым для дифференцировки Th2-клеток и продукции IgE. ИЛ-4 подавляет продукцию гамма-интерферона и иммунный ответ по Th1-типу, способствует синтезу IgЕ. Кроме того, он стимулирует экспрессию сосудистых молекул адгезии-1, которые обеспечивают миграцию эозинофилов и моноцитов в очаг воспаления, т. е. клеточную инфильтрацию, характерную для развития поздней фазы атопической реакции [7]. При наличии островоспалительных изменений в участках кожного поражения определялось повышение продукции ИЛ-4.

ИЛ-13 функционально и структурно сходен с ИЛ-4 и опосредует ряд физиологических изменений (повышение уровня IgE, увеличение числа эозинофилов, тучных клеток и др.), которые происходят в тканях при аллергическом воспалении. ИЛ-13 индуцирует пролиферацию В-лимфоцитов в процессе иммунного ответа на антигенное воздействие и переключает синтез IgG4 на IgE. ИЛ-13 принимает участие в дифференцировке ThO-лимфоцитов в Th2-лимфоциты в период развития эффективной фазы аллергического воспаления. Эффекторная функция ИЛ-13 состоит в индуцировании аллергического воспаления [8]. ИЛ-13 тормозит продукцию провоспалительных медиаторов макрофагами и моноцитами, таких как простагландины, реактивные формы кислорода, оксид азота. ИЛ-13 усиливает процесс экспрессии молекул адгезии из эндотелиальных клеток [9]. Таким образом, исследование сывороточных уровней ИЛ-4 и функционально и структурно сходного с ним ИЛ-13 может способствовать пониманию их роли в патогенезе АтД, особенно у больных с различными иммунологическими вариантами дерматоза — в первую очередь IgE-зависимыми.

Основной функцией ИЛ-10 является защита ткани от повреждения при воспалении. Данный цитокин имеет иммунорегуляторные свойства и относится к числу противовоспалительных. ИЛ-10 подавляет секрецию цитокинов Т-хелперами 1-го типа, контролируя, таким образом, баланс Тh1/Тh2 и осуществляя регуляцию воспалительного ответа по принципу отрицательной обратной связи. ИЛ-10 индуцирует терминальную дифференцировку В-клеток в плазмоциты, обусловливая аллергическую реактивность организма [10]. У больных АтД уровень ИЛ-10 в коже повышен и избыток его ведет к ослаблению противоинфекционной защиты вследствие снижения содержания антимикробных пептидов [11].

Продукция генов цитокинов кодируется генами, в которых часто определяются однонуклеотидные замены. Эти генетические вариации вносят важный вклад в индивидуальные особенности иммунного ответа и течение иммунозависимых заболеваний. Гены, кодирующие белки цитокиновой сети, активно исследуются. Показано, что полиморфизм в различных участках генов рецепторов для цитокинов оказывает влияние на продукцию соответствующего белка, что может обуславливать изменение действия цитокинов [9]. В ряде исследований, проведенных в различных популяциях, выявлено сцепление аллергических заболеваний с хромосомной областью 5q31–33, в которой локализован кластер Th2, в том числе гены ИЛ-4 и ИЛ-13, участвующие в развитии IgE-опосредованного воспаления [12].

Ген ИЛ-4 локализуется на длинном плече хромосомы 5q31.1 в локусе генов МНС II класса [13]. Обнаружено несколько точечных полиморфизмов в промоторной области гена ИЛ-4. Полиморфизм 33 С/Т выявляет ассоциацию с увеличенным синтезом ИЛ-4 и уровнем общего IgE в российской популяции [14].

Ген ИЛ-13 картирован на хромосоме 5q31.1. Замены в промоторной области гена ИЛ-13 в позиции C-10ЗТ ассоциированы с бронхиальной астмой и атопией. Кроме того, в кодирующей части гена ИЛ-13 обнаружен полиморфизм, приводящий к замене аргинина на глутамин в позиции 30 на хромосоме 1.30, что ассоциировано с общим изменением IgE в сыворотке крови. Указанные изменения в гене ИЛ-13 изменяют связывание его с рецептором [9].

Ген ИЛ-10 локализован в области 1q32.1 и состоит из 5 экзонов [15]. В ряде работ, например в исследовании пациентов с АтД в Германии, ассоциации полиморфных вариантов гена ИЛ-10 с развитием АтД обнаружено не было [12], в то время как M. N. Sohn с соавт. в 2007 г. выявили ассоциацию полиморфизмов в промоторной области данного гена (rs1800894 и rs56299498) с развитием АтД у детей из Кореи, что, по мнению авторов, могло быть связано с повышенной продукцией ИЛ-10 [16, 17].

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 80 больных АтД — 53 женщины и 27 мужчин в возрасте от 19 до 80 лет. Степень тяжести АтД устанавливалась в соответствии с клиническими критериями — «scoring atopic dermatitis» (SCORAD). У 54 человек, включенных в исследование, диагностировано среднетяжелое течение АтД, тяжелое течение АтД диагностировано у 25 человек, и у 1 пациента отмечено легкое течение заболевания. Все пациенты находились на стационарном лечении и получали стандартную терапию, адекватную обострению АтД, согласно Федеральным клиническим рекомендациям по ведению больных с атопическим дерматитом от 2015 г. [2]. Контрольную группу составили 80 практически здоровых добровольцев (без АтД), 62 мужчины и 18 женщин в возрасте от 18 до 45 лет.

Все обследованные были проинформированы о целях и задачах исследования, после чего подписали бланк-форму информированного согласия на участие в нем.

Лабораторные методы исследования

Определение концентраций сывороточных уровней ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 проводилось методом ELISA на аппарате MULTISKANGO («ThermoFisherScientific», США) с помощью отечественных тест-систем («Вектор-Бест», Россия).

Молекулярно-генетические исследования полиморфизмов промоторной области генов цитокинов ИЛ-4 (–589C/T, rs2243250), ИЛ-10 (–592 С/А, rs1800872; –819C/T, rs1800871), ИЛ-13 (–1512 C/A, rs1881457; –1112 C/T, rs1800925) выполняли наборами для полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени («ThermoFisherScientific», США) и аллель-специфического ПЦР с детекцией в агарозном геле (НПФ «Литех», Россия) в соответствии с рекомендациями производителей.

Статистический анализ

Для статистической оценки количественных параметров использованы параметрические статистические показатели: среднее арифметическое (М), расчет стандартной ошибки среднего (m). Для установления достоверности различий между группами применялись критерии Стьюдента, Колмогорова–Смирнова, Манна–Уитни. Определение связи между параметрами осуществлялось с использованием коэффициента корреляции Пирсона. Различие статистических показателей считается достоверно значимым при величине р < 0,05.

Результаты исследования

Сывороточные уровни ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 у пациентов с АтД и у здоровых добровольцев, ассоциация их концентраций с генотипами ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-10 представлены в табл. 1. Результаты молекулярно-генетических исследований полиморфизмов генов цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 представлены в табл. 2.

Полученные результаты выявили статистически более высокие концентрации ИЛ-10 и ИЛ-13 в сыворотке крови у пациентов с АтД по сравнению со здоровыми добровольцами (17,32 пг/мл против 13,2 пг/мл для ИЛ-10 и 15,8 пг/мл против 11,46 пг/мл для ИЛ-13). Несмотря на то, что в ряде научных работ были отмечены более высокие уровни ИЛ-4 у пациентов с АтД [12, 18], в нашем исследовании сывороточные уровни ИЛ-4 у пациентов с АтД существенно не отличались от таковых у здоровых доноров: 0,06 пг/мл против 0,05 пг/мл (табл. 1).

Анализ полиморфизма генов противовоспалительных цитокинов показал преобладание частоты гомозиготы мажорного аллеля С/С в промоторной области гена ИЛ-4 в позиции –589 С/Т у больных с АтД, чем у здоровых доноров. Гетерозиготный вариант С/Т, наоборот, чаще встречался у здоровых добровольцев, чем у больных Ат Д. При аналогичном анализе полиморфизма промоторного региона гена ИЛ-10 в позиции –592 С/А не было выявлено существенных отличий в отношении гомозигот минорного и мажорного аллелей (С/С, А/А) и гетерозиготных (С/А) вариантов. Анализ промоторного региона ИЛ-10 в позиции –819 С/Т выявил преобладание гомозиготных вариантов как у пациентов с АтД, так и у здоровых добровольцев. Преобладание гомозиготных вариантов также было выявлено и в отношении промоторных регионов ИЛ-13 –1512 С/А и ИЛ-13 –1112 С/Т (табл. 2).

При определении взаимосвязи между уровнями изучаемых цитокинов и полиморфизмом их генов ИЛ-4 (–589C/T), ИЛ-13 (–1512 C/A, –1112 C/T) и ИЛ-10 (–592 С/А, –819C/T) был выявлен статистически более высокий уровень ИЛ-13 у больных с тяжелой формой АтД и генотипом С/А полиморфизма –1512 С/А в промоторной области гена ИЛ-13, а также генотипом С/Т полиморфизма –1112 С/Т. Анализ полиморфизма промоторного региона гена ИЛ-4 в позиции –589 С/Т показал преобладание частоты гомозиготного варианта С/С у больных АтД — 63,75%, преимущественно у пациентов со среднетяжелым течением АтД; среди здоровых добровольцев гомозиготный вариант наблюдался в 28,75%.

Заключение

Распространенность АтД значительно возросла за последние десятилетия. Так как АтД является сложным мультифакторным заболеванием, многочисленные научные исследования направлены на изучение взаимодействия генетических и средовых факторов. Согласно текущим знаниям, АтД считается Th2-зависимым заболеванием и ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 играют значительную роль в его развитии. В проведенном исследовании анализ сывороточных уровней ИЛ-10 и ИЛ-13 у пациентов с АтД показал их повышение примерно на 20% и 17% соответственно, по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев контрольной группы, что свидетельствует о значимости данных интерлейкинов в механизмах регуляции иммунопатологических состояний, ведущих к развитию АтД. Также статистически достоверно чаще встречались пациенты с тяжелым течением АтД с более высоким уровнем ИЛ-13 и гетерозиготным вариантом С/А в положении –1512 С/А или С/Т в положении –1112 С/Т промоторных областей гена ИЛ-13. Выявлена ассоциация развития АтД у пациентов с генотипом С/С в позиции –598 С/Т промоторной области гена ИЛ-4 (полиморфизм rs2243250). Проведенное исследование не выявило положительной корреляции полиморфизма С/С с уровнем ИЛ-4 в сыворотке крови, что указывает на то, что данный полиморфизм не является ключевым, и можно предположить, что на сывороточные уровни данного интерлейкина влияют другие факторы, которые требуют дальнейшего изучения.

Таким образом, исследование уровней интерлейкинов и их генотипов у больных с АтД позволит в дальнейшем прогнозировать тяжесть течения заболевания, осуществлять подбор соответствующей терапии и проводить адекватные профилактические мероприятия.

Литература

И. В. Кошелева 1 , доктор медицинских наук, профессор
А. Р. Хасанова
И. С. Беляков, кандидат медицинских наук

ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, Москва

Значение сывороточных уровней и генетических особенностей противовоспалительных цитокинов у больных атопическим дерматитом/ И. В. Кошелева, А. Р. Хасанова, И. С. Беляков
Для цитирования: Лечащий врач № 1/2019; Номера страниц в выпуске: 53-55
Теги: кожа, противовоспалительные цитокины, иммунный ответ, дети

В настоящее время атопический дерматит (АД) рассматривают как мультифакторный процесс, для которого характерен ряд клинических, анатомических, физиологических и фармакологических отклонений. Полагают, что атопический дерматит представляет собой форму иммунной недостаточности, проявляющуюся дисфункцией клеточно-гуморальных факторов иммунитета. Правда, полученные данные довольно разноречивы. Выявлены различные варианты дисгаммаглобулинемии, чаще выражающиеся в повышении уровня различных иммуноглобулинов. Однако D. I. Grove с соавторами (1975) отметил высокое преобладание атопии при синдромах дефицита иммуноглобулина Е. Иммуноглобулиновая недостаточность установлена у 7 % больных.

Средний процент Т-лимфоцитов у больных (АД) оказался значительно меньшим, а средние величины В-лимфоцитов были почти такими же, как в контрольной группе. Снижение уровня Т-лимфоцитов при атопическом дерматите является постоянным признаком, независимым от клинического состояния или концентрации IgE в сыворотке крови [5].

Показано, что у 85 % детей, в сыворотке крови которых при рождении был повышен уровень IgE, развивались аллергические и предположительно аллергические заболевания в течение первых 6 лет жизни [2]. Возможно, повышенный риск развития аллергического заболевания связан с врожденным нарушением способности Т-клеток вызывать супрессию IgE. И действительно, все авторы подчеркивают увеличение уровня IgE у больных (АД) [1, 4]. G. С. Maize (1976) отмечает, что снижение количества Т-клеток обратно пропорционально уровню IgE в сыворотке, что свидетельствует о нарушении в функциональном состоянии клеточно-опосредованного иммунитета.

Для лечения (АД) применяют различные препараты, действующие на патогенетические механизмы его возникновения. К ним следует отнести кортикостероиды, противозудные средства, транквилизаторы, препараты специфической гипосенсибилизации, а также средства, влияющие на Т-клеточный иммунитет. В качестве иммуномодуляторов пытаются применять левамизол, трасферфактор, тимозин, тимопоэтин [3].
Для лечения больных атопическим дерматитом мы использовали вилозен — лиофилизированный экстракт вилочковой железы, представляющий собой диализабельный фактор железы, полученный в Киевском НИИ эндокринологии и обмена веществ. Молекулярная масса ингредиентов, входящих в препарат, не превышает 992,1 а. е. м. (1000 дальтон). Введение диализабельного фактора вилочковой железы сенсибилизированным животным снижает образование реагинов IgE (И. А. Безвершенко и соавт., 1979).

Иммунологический статус больных оценивали по определению основных классов иммуноглобулинов (G, М и А) с помощью имму- нодиффузной методики; реакцию бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) с фитогемагглютинином, используя методику G. Bach и соавторов (1969) в микромодификации, предложенной М. П. Григорьевым и И. И. Копеляном (1972); процентное содержание Т- и В-лимфоцитов (Е-РОК и ЕАС-РОК) — по I. Scand; определяли количество циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом дифференциальной преципитации в полиэтилен- гликоле. Уровень IgE определяли радиоиммунологическим способом с использованием коммерческого набора «Phadebas IgE PRIST», выпускаемого фирмой «Pharmacia Diagn». (Швеция).

Под нашим наблюдением находились 77 больных (АД) обоего пола в возрасте от 5 до 30 лет. Давность заболевания у 12 больных была от 1 года до 5 лет, у 47 — от 6 до 20 лет, у 18 больных свыше 20 лет. Пищевая аллергия отмечена у 26 больных, бытовая — у 1. Сопутствующие заболевания, в основном со стороны пищеварительной системы, выявлены у 25 больных. Сочетание кожной и респираторной (бронхиальная астма, вазомоторный ринит) атопии наблюдалось всего у 8 больных. Различные атопические заболевания в роду обнаружены у 37,6 % больных.

У 44 больных наблюдалась эритематозио - сквамозная с лихенификацией форма атопического дерматита. Кожный патологический процесс локализовался в области локтевых сгибов, подколенных ямках, на шее и тыле кистей. Кожа в очагах гиперемирована, сухая, лихенифицироваиа, с мелкими лихеноидпыми папулами, обильным мелкопластинчатым и отрубевидным шелушением. Лихеноидная форма была у 30 больных, выражалась она диффузной гиперемией, сухостью, лихенификацией, отеком, наличием по периферии лихеноидных папул, отрубевидным шелушением. Мучительный зуд приводил к множеству точечных экскориаций. Процесс локализовался на коже туловища, конечностей, лица, порой обострение приводило к генерализации поражения, вплоть до эритродермии. Пруригоподобная форма, в основном на разгибательных поверхностях конечностей, отмечена у 2, а эритематозно-сквамозная с локализацией на щеках — у 1 больного.

Все больные в прошлом неоднократно лечились с применением антигистаминных препаратов, кортикостероидов, неспецифической десенсибилизации, наружных средств. Многие получали курортное лечение.

Вилозен больные получали интраназально на протяжении 14 дней в виде водного раствора. Обследование проводили до лечения и по окончании 2-недельного курса. Контрольную группу составили 20 здоровых лиц. До лечения у больных атопическим дерматитом выявлены определенные изменения иммунологического статуса. Так, показатель Е-РОК был значительно снижен — 37,51 % ± 1,99 % при норме 52 % ± 1,8 % (Р<0,01), а ЕАС-РОК не имел существенного отличия и составлял 25,88 % ± 1,44 % в сравнении с контролем — 22,1 % ± 1,4% (Р>0,05). Следовательно, сниженным оказалось количество тимусзависимых лейкоцитов.

В результате анализа данных, полученных после лечения, выяснено, что уровень IgA, IgM, IgG не изменился и оставался достоверно сниженным по отношению к контролю, величина ЦИК также не претерпела изменений. Проведенная терапия не оказала воздействия на В-лимфоциты, относительное количество которых осталось в пределах нормы. Вместе с тем обращает на себя внимание значительное возрастание числа Т-лимфоцитов — с 37,51 % ± 1,99 % До 42,95 % ± 3,1 % (Р>0,05) и нормализация ответной реакции Т-лимфоцитов на неспецифический митоген — с 66,68 % ± 1,31 % до 60,56 % ±2,64 % при Р

Высокий уровень IgE у больных атопическим дерматитом до лечения связан с особенностями механизмов его синтеза, а также с ослабленной супрессорной функцией Т-лимфоцитов, ограничивающих этот процесс. Известно, что вилозен ускоряет дифференциацию Т-лимфоцитов, способствуя увеличению количества клеток-супрессоров.

Таким образом, дефицит иммуноглобулинов классов А, М, G, снижение числа Т-лимфоцитов, изменение ответной реакции лимфоцитов на действие митогена, увеличение числа ЦИК и уровня IgE дают основание полагать, что у больных (АД) имеются нарушения в функциональном состоянии клеточно - опосредованного иммунитета. Вызываемое вилозеном увеличение количества Т-клеток, коррелирующее со снижением уровня IgE сыворотки крови больных (АД), свидетельствует о его влиянии на дифференциацию Т-лимфоцитов. Так как из-за недостаточности Т-клеток организм не в состоянии подавить реакции, ведущие к образованию IgE, применение вилозена у больных атопическим дерматитом представляется оправданным. 2 апреля 2019

Рассматривая, какие мази применяют при дерматите, стоит сразу сказать, что они делятся на две большие группы: гормональные и негормональные. Они отличаются не только составом, но также степенью эффективности и безопасности.

Мазь считают лучшей от дерматита на коже у конкретного пациента, если она отвечает ряду требований:

эффективно снимает жжение и зуд;
купирует острые и хронические воспалительные процессы;
увлажняет кожу;
снижает выраженность болевых ощущений;
препятствует проникновению в очаги воспалений вирусов, грибков и бактерий (об этом говорит отсутствие вторичных присоединившихся инфекций).

Какими негормональными мазями можно лечить дерматит

Негормональные мази считают более безопасными, поскольку они имеют относительно натуральный состав. Это позволяет использовать наружное средство в течение длительного времени без какого-либо вреда для здоровья.

Именно негормональные мази считают лучшими при атопическом дерматите у ребенка. У взрослых в большинстве случаев в начале лечения врачи тоже стараются назначать именно такие мази. По принципу действия они делятся на несколько групп:

Антисептические. Действие направлено на то, чтобы обеззаразить кожу и исключить проникновение бактерий через образующиеся язвочки.
Противовоспалительные. Направлены на снятие зуда и раздражения, устранение воспалительных процессов.
Увлажняющие. Косвенно способствуют выздоровлению за счет восстановления водного баланса кожи.
Регенерирующие. Их основное действие – стимуляция процессов заживления за счет активации естественной регенерации кожного покрова.

Поскольку средства с одним основным веществом могут снимать только один симптом, врачи часто назначают комбинированные мази. Они за счет нескольких активных компонентов могут оказывать не одно, а несколько эффектов. Примеры негормональных препаратов, претендующих на роль самой хорошей мази от дерматита:

Бепантен,
Пантенол,
Цинковая мазь,
Радевит,
Видестим,
Левосин,
Фенистил,
Топикрем.

Из плюсов негормональных мазей особое значение имеет минимум побочных эффектов. Еще большинство из них разрешены к применению у детей, беременных и кормящих женщин.

Главным минусом негормональных мазей часто выступает недостаточная эффективность. Из-за этого лечение может затянуться на несколько недель, месяц и даже дольше. При этом курс нельзя прерывать, иначе предыдущая терапия может оказаться неэффективной. В результате врачу все-таки приходится назначать более сильные гормональные средства.

Выбирая, какая мазь лучше от дерматита, нельзя игнорировать и другие недостатки негормональных мазей:

могут вызывать аллергию у людей, склонных к аллергическим проявлениям;
проявляют свое действие не при всех видах дерматита, чаще при контактном и аллергическом.

То есть при длительном лечении мазь вызывает аллергию, но при этом может не давать нужного эффекта.

Гормональные мази

Когда отсутствует положительная динамика от применения негормональных мазей, специалисты прибегают к гормональным препаратам. В их составе основным компонентом выступают глюкокорстикостероиды – гормоны, которые в теле человека вырабатываются надпочечниками. В основе механизма действия таких препаратов лежит влияние на обмен белков и углеводов. Гормональные мази восстанавливают уровень кортизона, при недостатке которого организм становится неспособен справляться с воспалительными процессами.

В зависимости от степени воздействия на кожу гормональные мази делятся на несколько категорий:

слабые,
средние,
сильные,
очень сильные.

Последние используют только при самых тяжелых формах дерматита, поэтому первыми их никогда не назначают. Примеры гормональных мазей:

Гидрокортизоновая,
Целестодерм,
Акридерм,
Адвантан,
Элоком,
Дермовейт,
Фуцикорт.

Главные недостатки гормональных мазей при лечении дерматита:

Привыкание. Самый главный минус, который заключается в том, что со временем мазь перестает быть эффективной для лечения конкретного пациента. Одни и те же активные компоненты гормональных мазей вызывают привыкание.
Побочные эффекты. Ввиду гормональной природы такие мази имеют множество неприятных побочных действий. Они проявляются при неправильном или слишком долгом применении. В тяжелых случаях может развиться атрофия кожи и даже недостаточность надпочечников.
Наличие синдрома отмены. Как и в случае с негормональным, при использовании гормональных мазей нельзя прерывать курс и пропускать нанесение. Особенно сильно синдром отмены проявляется при резком отказе от гормонального средства. Это проявляется в том, что симптомы дерматита могут внезапно вернуться. По этой причине гормональные средства отменяют постепенно, уменьшая дозу и количество нанесений.

венерические заболевания;
туберкулез;
беременность и лактацию;
герпес;
бактериальные или грибковые поражения кожи.

Какую же мазь использовать

Как видно из обзора мазей от дерматита, и гормональные, и негормональные средства нельзя назвать идеальными для лечения такого заболевания. Клиника «ПсорМак» предлагает в качестве альтернативы и эффективную, и безопасную мазь. Она создана по собственной рецептуре и показывает свою эффективность уже в течение более 25 лет.

В составе мази отсутствуют гормоны. Вместо них только натуральные природные компоненты, которые делают мазь безопасной для детей, беременных и кормящих. Мазь не вызывает побочных эффектов, не приводит к аллергии и обострению симптомов.

Кроме того, мы комплексно подходим к лечению заболевания, прибегая к всесторонней работе с пациентом путем психотерапии, игло- и гирудотерапии. Еще мы разрабатываем для пациентов индивидуальную диету. Такой подход позволяет добиться стойкой ремиссии до 6 лет, что подтверждают отзывы и результаты лечения наших пациентов.

2. Медицинская технология «Способ оценки минимальной воспалительной активности кожи при атопическом дерматите в стадии ремиссии» ФС№2010/217 от 10.06.2010 / Климов В.В., Денисов А.А., Фирсова Е.К, Саликова Т.И., Загрешенко Д.С.

3. Пат. 1534395 РФ. Способ диагностики аллергического диатеза / Климов В.В., Кошовкина Т.В., Раткин В.К. и др.; опубл. 10.09.1993.

4. Ключевые цитокины профиля Th1 и Th2 в кожном экссудате при атопическом дерматите / Д.С. Загрешенко // Науки о человеке. – Сибирский государственный медицинский университет – Томск, 2007. – 273 с.

Атопический дерматит (АтД) является одной из наиболее распространенных форм аллергического поражения кожи. Показатель распространенности АтД растет во всем мире. Распространенность АтД в детской популяции составляет до 15-30 %, во взрослой – до 2-10 % [1]. Иммунопатогенез АтД – многоэтапный и сложный процесс, полностью не изученный до настоящего времени и требующий дальнейшего более подробного исследования.

АтД – хроническое воспалительное заболевание кожи, развивающееся по IgE-зависимому механизму, патогенез которого связан с дисбалансом иммунорегуляторных субпопуляций в сторону поляризации Th2 пути и соответствующим изменением их цитокинового профиля.

Исследование цитокинового профиля при АтД позволяет оценить характер воспаления, а также назначить соответствующую противовоспалительную терапию.

Цель работы: Определение профиля цитокинов в бесклеточной фракции экссудата «кожного окна» при атопическом дерматите в разные стадии болезни и в разных участках кожи.

Материал и методы: Концентрация цитокинов определялась в бесклеточных кожных экссудатах, получаемых согласно патенту № 1534395 на изобретение «Способ диагностики аллергического диатеза» В.В. Климова, Т.В. Кошовкиной, В.К. Раткина и А.А. Денисова (1993) и медицинской технологии «Способ оценки минимальной воспалительной активности кожи при атопическом дерматите в стадии ремиссии» ФС №2010/217 (2010) [2,3]. Обследовано 59 больных АтД и 10 здоровых добровольцев. Диагноз АтД устанавливался на основании данных анамнеза, клинической картины, кожного аллергологического тестирования, содержания IgE. Степень тяжести заболевания устанавливалась с учетом индекса SCORAD.

Переднюю сторону предплечья дезинфицировали спиртом. Затем в средней трети ладонной поверхности предплечья с помощью стерильного скальпеля удаляли верхний слой эпидермиса, не затрагивая более глубокие слои кожи. Удалив роговой слой на участке кожи площадью 0,5x0,5 см образовывалась поверхность с характерным блеском. Слой шиповатых клеток, базальных клеток и базальная мембрана эпидермиса оставались интактными. На скарифицированный участок помещали камеру объемом 1,0 мл, предварительно заполненную с помощью шприца стерильной средой 199. Камеру фиксировали на коже с помощью лейкопластыря. Круговая обвязка предплечья лейкопластырем обеспечивала наиболее надежную фиксацию камеры.

Через 6 часов камера снималась, ее содержимое пипеткой собиралось и переносилось в пробирку. После центрифугирования экссудата получался супернатант, который в дальнейшем использовался для определения цитокинов.

Для определения продукции IL-4, IL-10, IL-17 и IFN-г были использованы наборы реагентов «ИЛ-4-ИФА-БЕСТ», «ИЛ-10-ИФА-БЕСТ», «ИЛ-17-ИФА-БЕСТ» и »гамма-ИНТЕРФЕРОН-ИФА-БЕСТ» (ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск). Постановку ИФА проводили в соответствии с методическими рекомендациями производителя.

Анализ результатов ИФА проводили на микропланшетном ридере Multiscan EX («Labsystems», Финляндия). Расчет концентрации цитокинов осуществлялся по калибровочной кривой с помощью компьютерной программы. Количество выражали в пикограммах на миллилитр (пг/мл). Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета статистических программ «SPSS». Для представления количественных данных, не подчиняющихся нормальному закону распределения, использовались описательные статистики: Ме (медиана), Q1 (1-й квартиль (25 %)) и Q3 (3-й квартиль (75 %)). Для всех имеющихся выборок данных применялись непараметрические критерии Краскал-Уолиса и Манна – Уитни.

Результаты. Как видно из таблицы № 1, в периоде ремиссии сохраняется в основном та же направленность в отклонениях в содержании цитокинов, что была отмечена в периоде обострения. Наблюдаются высокие уровни IL-4 и IL-10, при этом снижение IFN-γ в стадию ремиссии даже более значительное и достоверно отличается по отношению к обобщённой группе больных АтД в остром периоде. Эти данные согласуются с литературным источником [4].

Содержание IL-4, IFN-g, IL-10 и IL-17 в экссудате «кожного окна» у здоровых лиц и пациентов с АтД в динамике процесса, Ме (Q1-Q3)

Читайте также: