Болеют ли мужчины системной красной волчанкой
Обновлено: 24.04.2024
В статье представлено описание клинического случая системной красной волчанки у пациента мужского пола среднего возраста. Системная красная волчанка – хроническое аутоиммунное заболевание, развивающееся как полиорганная патология, имеющая многочисленные клинические проявления. Приведены краткие сведения о нетипичном варианте дебюта заболевания, методах диагностики и лечения.
Системная красная волчанка (СКВ) – системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органоспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра с развитием иммуновос-палительного повреждения тканей и внутренних органов [1]. Этиология СКВ неизвестна, однако считают, что болезнь развивается у генетически предрасположенных лиц (носительство определенных генов II класса гистосовместимости HLA, дефицит отдельных компонентов комплемента и др.), а достоверными триггерами являются многочисленные факторы, включая гормональные, инфекционные, длительные контакты с профессиональными вредными веществами, стресс [2]. Заболеваемость СКВ составляет в среднем 50–70 случаев на 100 000 населения, пик заболеваемости приходится на возраст 20–40 лет [3]. Женщины страдают этим заболеванием в 8–10 раз чаще мужчин [4].
Данные о характере течения и особенности клинической картины СКВ у мужчин противоречивы [5–7]. В ряде исследований указывается, что заболевание у мужчин дебютирует в более позднем возрасте; при этом чаще регистрируются гематологические нарушения и поражения почек. По результатам некоторых исследователей, степень тяжести и прогноз СКВ у мужчин более тяжелые, чем у женщин [6, 7].
В качестве примера дебюта СКВ в виде симметричного полиартрита приводим одно из собственных клинических наблюдений.
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР
Больной К., 48 лет, находится на амбулаторном лечении в городской поликлинике Рязани.
Профессиональный анамнез: место работы – предприятие по производству полимерных (поливинилхлорид) гидроизоляционных мембран, стаж работы – 11 лет машинистом экструдера.
Вредные привычки: курение с 28 лет (индекс курильщика – 14 пачек/лет).
Перенесенные заболевания: редкие ОРВИ, острый бронхит.
В 2010 г. через 2 мес после вакцинации от гепатита B проходил амбулаторное лечение у дерматолога с диагнозом «пищевая токсикодермия». После употребления в пищу грибов, сладких блюд появились обширные сливные очаги эритродермии на лице, ушных раковинах, шее, спине, груди; изолированные папулы на предплечьях, кистях, бедрах от 0,3 до 2 см, кожный зуд. Заболевание развивалось остро, не сопровождалось признаками интоксикации, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) в общем анализе крови составила 28 мм/ч. Обратное развитие кожных элементов сопровождалось крупно- и мелкопластинчатым шелушением. В лечении, кроме антигистаминных средств и хлорида кальция, применялись инъекции бетаметазона (суспензия для инъекций). Заболевание, которое можно рассматривать как эпизод дискоидной волчанки, закончилось выздоровлением, длительность временной нетрудоспособности составила 15 дней.
Семейный анамнез: отец страдал сахарным диабетом 2 типа, умер в возрасте 78 лет, мать умерла в возрасте 84 лет, причина смерти – рак молочной железы. Пациент женат, имеет двоих здоровых детей.
Считает себя больным с сентября 2016 г., когда после перенесенного ОРВИ появились боли, припухлость и ограничение движений в проксимальных межфаланговых суставах кистей рук и в течение недели к ним присоединились признаки симметричного поражения лучезапястных, коленных, голеностопных и плюснефаланговых суставов. Утренняя скованность составила 30–60 мин.
Данные объективного осмотра: припухлость и ограничение движений в данных группах суставов, положительный симптом бокового сжатия для проксимальных межфаланговых, лучезапястных, плюснефаланговых суставов.
Результаты дополнительного обследования: СОЭ – 52 мм/ч, уровень C-реактивного белка (СРБ) – 180,6 г/л, ревматоидный фактор – 304 МЕ/л, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) – менее 0,5 ЕД./мл (отрицательный). На рентгенограммах кистей рук и стоп ног – околосуставной остеопороз. Ультразвуковое исследование (УЗИ) сердца, почек, печени не выявило патологии.
Предварительный диагноз: ревматоидный артрит, серопозитивный, очень ранняя стадия, неэрозивный, рентгенологическая стадия 1, активность 3, АЦЦП (-), ФНС2, ФК2.
Базисное лечение больной начал получать в течение первого месяца от начала заболевания: метотрексат по 10 мг/нед,
– Что собой представляет системная красная волчанка (СКВ)? Как часто встречается заболевание? Какой прогноз заболевания на современном этапе?
– СКВ относится к системным болезням соединительной ткани и считается одним из наиболее тяжелых заболеваний этой группы. В основе СКВ лежит гиперпродукция аутоантител и иммунных комплексов, которые вызывают иммуновоспалительное повреждение внутренних органов. Характерный признак заболевания – полиорганная симптоматика, наиболее неблагоприятным с прогностической точки зрения является поражение почек и ЦНС. Другой особенностью является волнообразность течения с нередким развитием обострений даже на фоне терапии и вовлечением ранее интактных органов. Заболевание не является редким, как считалось ранее, по данным различных авторов, распространенность СКВ варьирует от 5 до 250 случаев на 100 тыс. населения. СКВ – женская патология, около 90% всех заболевших составляют пациенты женского пола с пиком дебюта в детородный период – в возрасте от 20 до 40 лет. Заболевание может встречаться в детском и пожилом возрасте, при этом явного, типичного для классической картины, преобладания больных женщин уже не наблюдается. Имеются расовые и этнические различия: чаще по сравнению с кавказоидами болеют лица африканского происхождения, уроженцы Азии, коренные жители Америки и Австралии; наиболее тяжело СКВ протекает у афроамериканцев, пуэрториканцев и китайцев. Уровень образования, социальное положение больного и ряд других экономических факторов также могут оказывать влияние на исходы болезни. На современном этапе благодаря совершенствованию методов диагностики и лечения прогноз больных СКВ значительно улучшился – еще полвека назад в первые 5 лет заболевания (особенно при поражении жизненно важных органов) погибал каждый второй пациент, а в настоящее время 10-летняя выживаемость при СКВ может достигать 80–90%.
– Вы упоминали, что СКВ у мужчин встречается достаточно редко. С чем это связано? Каковы особенности заболевания у мужчин?
– Действительно, мужчины страдают СКВ достаточно редко – удельный вес больных мужского пола составляет 4–20%. В среднем среди больных СКВ соотношение женщин к мужчинам приближается к 6:1, а в постпубертатном периоде достигает 10:1. Одной из основных причин, определяющих подобные гендерные различия, считается влияние половых гормонов. Андрогены обладают определенной иммуносупрессорной активностью, тогда как эстрогены, напротив, стимулируют иммунные реакции. Хорошо известно, что у женщин по сравнению с мужчинами повышена частота различных аутоиммунных заболеваний, в том числе и СКВ. На патогенетическое участие половых гормонов при СКВ указывают и такие факты, как связь обострений с беременностью и родами, неблагоприятное влияние оральных контрацептивов, снижение активности СКВ после овариоэктомии и более мягкое течение болезни в постменопаузе, высокая ассоциация СКВ и синдрома Клайнфельтера (дополнительная Х-хромосома) у мужчин. У больных СКВ обоих полов обнаружены сниженные сывороточные уровни тестостерона и дигидротестостерона, повышенные уровни пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и нарушение метаболизма эстрогенов. Вышеперечисленные факты указывают на тесную связь патогенеза СКВ с дисбалансом половых гормонов.
Что касается особенностей заболевания у мужчин, то этот вопрос следует рассмотреть с нескольких позиций. С одной стороны, клинические и лабораторные проявления СКВ у мужчин в целом соответствуют картине заболевания у женщин. Диагноз СКВ является критериальным, верифицируется на основании диагностических критериев Американской коллегии ревматологов (АКР), поэтому требования для установления достоверного диагноза одинаковы для обоих полов. С другой стороны, заболевание традиционно считается женской патологией, поэтому при возникновении полиорганной симптоматики у мужчин мысль о включении СКВ в круг дифференциального поиска приходит далеко не в первую очередь. Кроме того, болезнь может дебютировать одним или двумя симптомами, поэтому даже на современном этапе, и в первую очередь у мужчин, диагностика нередко запаздывает. Следует отметить, что на начальных стадиях заболевания требуется дифференцировать СКВ со значительным количеством других нозологий (ревматических, инфекционных заболеваний, болезней крови, злокачественных новообразований, лекарственно-индуцированных состояний и др.), и поэтому СКВ нередко называют «болезнью-хамелеоном».
Данные о характере течения, тяжести висцеральных проявлений при «мужской» СКВ немногочисленны и противоречивы. Большинство исследователей считают, что болезнь у мужчин дебютирует в более позднем возрасте, однако есть и другая точка зрения. Работ по изучению гендерных различий при СКВ не очень много, однако считается, что для больных мужского пола свойственны более тяжелое течение заболевания, главным образом за счет высокой частоты развития волчаночного нефрита, более высокий по сравнению с женщинами процент поражения суставов, серозных оболочек, периферического васкулита и развития гематологических нарушений (в первую очередь тромбоцитопении). При длительных наблюдениях было показано, что заболевание у мужчин протекает с более быстрой генерализацией процесса и меньшим числом ремиссий, ускоренным развитием и нарастанием необратимого органного повреждения. При многофакторном регрессионном анализе мужской пол был выделен как самостоятельный независимый фактор неблагоприятного исхода заболевания.
– Какие еще дополнительные факторы могут оказывать влияние на картину и экспрессию заболевания у мужчин?
– Картина СКВ многолика и индивидуальна, однако выделено несколько подтипов заболевания в зависимости от варианта течения, характера и топики преобладающей симптоматики, наличия коморбидных состояний.
Особым вариантом СКВ считается сочетание симптомов основного заболевания и антифосфолипидного синдрома (АФС), проявлениями которого являются рецидивирующие тромбозы. Симптомы АФС могут быть первыми признаками СКВ, развиваться на любой стадии заболевания, играть ведущую роль в клинической картине и при развитии молниеносных множественных тромбозов («катастрофический» АФС) оказывать крайне неблагоприятное влияние на исход. Наличие вторичного АФС у больных СКВ всегда требует особых подходов к лечению и профилактике развития повторных артериальных и венозных окклюзий.
СКВ – хроническое заболевание, и по мере увеличения длительности страдания возрастает частота сопутствующей патологии. Во-первых, для СКВ свойственна высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего раннее развитие атеросклероза. Эпидемиологические исследования подтвердили существенное возрастание риска развития сердечно-сосудистой патологии у больных СКВ под влиянием как традиционных, так и связанных с болезнью факторов риска. По данным проспективных исследований, примерно у 10% больных СКВ наблюдаются клинические проявления атеросклероза: стенокардия, инфаркт миокарда, поражение мозговых или периферических артерий. Субклинические формы заболевания (наличие бессимптомных атеросклеротических бляшек) регистрируются у 35–40% больных.
Необходимо упомянуть, что первое в мире изучение атеросклеротического поражения сосудов у больных СКВ мужского пола было проведено в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой». При обследовании 75 мужчин молодого возраста (в среднем 35 лет) с достоверным диагнозом СКВ кардиоваскулярная патология выявлена у 26,7% больных, в том числе стенокардия – у 14,7%, инфаркт миокарда – у 5,3%, инсульт – у 6,7% пациентов. Особо отмечена высокая частота выявления у молодых пациентов: признаки атеросклеротического поражения сосудов и/или ишемической болезни сердца диагностировались у трети больных в возрасте до 35 лет. Половина больных по данным УЗИ имела субклиническое поражение сосудов, в первую очередь за счет высокой частоты обнаружения атеросклеротических бляшек. Статистический анализ показал, что преждевременное развитие атеросклероза у мужчин с СКВ было обусловлено взаимодействием классических факторов риска кардиоваскулярных заболеваний (артериальная гипертензия, избыточный вес, курение, нарушение липидного обмена) и специфических факторов (активность заболевания, сочетание СКВ и вторичного АФС, терапия глюкокортикоидами). Современные подходы к ведению больных включают обязательную оценку факторов риска, раннее выявление субклинических признаков атеросклероза и профилактические мероприятия (устранение корригируемых факторов риска, адекватный контроль активности СКВ, назначение гиполипидемических препаратов). Мужской пол сам по себе ассоциируется с высокой частотой сердечно-сосудистой патологии, поэтому больные СКВ мужского пола требуют к себе особого внимания в этом плане.
Нередко развивается остеопороз, особенно при длительном использовании высоких доз глюкокортикоидов, некоторых цитотоксинов или назначении сверхвысоких доз преднизолона (пульс-терапия). Наличие у мужчин СКВ гипогонадизма и высокой частоты поражения жизненно важных органов (зачастую требующей более агрессивной терапии) повышает риск развития данного осложнения по сравнению с женщинами того же возраста.
Не теряет своей актуальности и проблема присоединения инфекционных осложнений, в первую очередь бактериальных. Сама болезнь, а также применение иммуносупрессантов предрасполагает к развитию инфекций. Кроме того, хорошо известно, что инфекционные осложнения в популяции чаще встречаются у мужчин. Таким образом, врачам следует с особым вниманием относиться к диагностике и профилактике сопутствующих заболеваний как у всех больных СКВ, так и у мужчин в особенности.
Не исключается влияние экзогенных факторов на течение заболевания. В последние годы получены многочисленные (хотя и неоднозначные) данные о взаимосвязи между курением, употреблением алкоголя и активностью СКВ. Более частое курение и употребление алкоголя больными мужского пола также могут способствовать более тяжелому течению заболевания. Кроме того, мужчины чаще заняты тяжелым физическим трудом, имеют меньшую приверженность лечению, что также имеет значение.
Как уже отмечалось, на амбулаторном этапе имелись диагностические трудности. Только у половины мужчин достоверный диагноз СКВ был установлен в течение года с момента появления симптоматики. В каждом четвертом случае потребовалось от 13 до 60 месяцев до верификации диагноза. Спустя 5 и более лет от начала заболевания вывод о наличии СКВ был сделан у четверти больных. В дебюте заболевания у мужчин с наибольшей частотой встречались поражение суставов (у половины больных), «бабочка» (у 30%) и фотосенсибилизация (у 18%). У каждого пятого больного регистрировались гематологические и иммунологические нарушения. Неврологические симптомы в дебюте заболевания у мужчин встречались редко. У нескольких больных диагностические критерии АКР в дебюте отсутствовали, а болезнь проявлялась непатогномоничными для СКВ симптомами: синдромом Рейно, тромбозами, неспецифическими кожными высыпаниями и т. д. По мере увеличения продолжительности заболевания число диагностических критериев СКВ увеличивалось, что способствовало направлению больных к ревматологу и пересмотру диагноза. Однако даже узкие специалисты правильный диагноз ставили далеко не всегда. Наибольшие трудности на начальных этапах представлял дифференциальный диагноз СКВ с заболеваниями кожи, суставов и почек. У каждого шестого больного диагностических соображений вообще не высказывалось.
Что касается клинической картины, то за весь период заболевания наиболее частыми симптомами СКВ у мужчин были поражение почек, ЦНС, суставной синдром (имеющий некоторые особенности – высокую частоту поражения суставов нижних конечностей и сакроилеита), редко встречался вторичный синдром Шегрена. Достоверный АФС был верифицирован у каждого четвертого больного мужского пола. У мужчин с АФС выявлены более высокая частота сетчатого ливедо, легочной гипертензии, поражения клапанного аппарата сердца и хронических язв ног. У большинства больных (72%) клинические проявления АФС развивались на фоне картины СКВ, однако у 23% мужчин (как правило, в молодом возрасте) заболевание дебютировало исключительно симптомами АФС. Данные пациенты наблюдались врачами других специальностей, в связи с чем появление симптомов СКВ зачастую игнорировалось, что приводило к поздней диагностике основного заболевания.
Мы также детально проанализировали выживаемость больных, поскольку мужской пол признан прогностически неблагоприятным фактором исхода заболевания. К сожалению, за период наблюдения в исследуемой группе произошло 25 смертей. Летальность у мужчин составила 1,9 на 100 пациенто-лет, что приближается к соответствующим показателям у больных СКВ обоего пола в 70–80-х годах прошлого столетия. Средний возраст мужчин с СКВ на момент смерти составлял 25 лет, что гораздо ниже не только общей продолжительности жизни населения России, но и показателей, полученных при анализе причин смерти у больных СКВ (преимущественно женщин), наблюдавшихся в Институте ревматологии и умерших за период с 1958 по 1997 год. В нашем исследовании развитие летальных исходов у мужчин с СКВ ассоциировалось с поражением почек в дебюте и в период течения заболевания, а также с наличием гематологических осложнений (анемии и тромбоцитопении). Показатели выживаемости были хуже у больных с дебютом болезни в молодом возрасте, острым течением заболевания и высокой активностью на момент установления диагноза.
Таким образом, можно сказать о некоторых особенностях «мужской» СКВ: поздняя диагностика, своеобразная картина дебюта СКВ (высокая частота суставного синдрома, поражения кожи и редкость неврологической симптоматики); значительный процент поражения жизненно важных органов (почек и ЦНС) и сосудистой патологии за период болезни; развитие у каждого четвертого больного достоверного АФС. Наши данные также подтверждают точку зрения о более неблагоприятном прогнозе СКВ у мужчин по сравнению с женщинами.
– Каковы современные подходы к терапии больных СКВ и мужчин в частности?
– Современная тактика лечения больных СКВ включает подавление активности патологического процесса, профилактику обострений, раннее выявление и коррекцию сопутствующей патологии, улучшение качества жизни.
Основными лекарственными препаратами продолжают оставаться глюкокортикоиды, однако в схемы применения этих препаратов внесены некоторые изменения: реже стали назначаться высокие (более 1 мг/кг/сут преднизолона) дозы, даже при развитии угрожающих для жизни проявлений. Стероидсберегающее и дополнительное иммуносупрессивное действие в настоящий момент достигается за счет комбинированного применения цитотоксических препаратов (хорошо известных циклофосфамида и азатиоприна; все больше стали использоваться селективные иммуносупрессанты (например, микофенолата мофетил), особенно на основании результатов рандомизированных клинических исследований об одинаковой эффективности этих средств при лучшей переносимости в случае длительного назначения. Все шире стала применяться практика назначения аминохинолиновых препаратов с момента установления диагноза и в течение очень длительного периода (практически пожизненно). Накапливается опыт успешного применения генно-инженерных биологических препаратов, оказывающих влияние на патогенетические В-клетки (ритуксимаб, белимумаб) как с целью воздействия на активные процессы, так и для профилактики рецидивов. Кроме того, больным СКВ в зависимости от наличия и тяжести сопутствующей патологии, а также для профилактики осложнений назначаются симптоматические средства – гипотензивные, гиполипидемические, антиостеопоретические и др. Наряду с комплексом лекарственных средств огромное значение имеют мониторинг больных по разработанным стандартам, преемственность стационарного и амбулаторного этапов лечения, социальная реабилитация больных и т. д.
– Спасибо Вам за интервью!
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Новость
«Бабочка» из сыпи на переносице и щеках стала негласным символом системной красной волчанки
Автор
Редакторы
В начале марта 2019 года публикация в журнале Science Translational Medicine сообщила о том, что ученым удалось успешно применить CAR T-клеточную терапию для лечения системной красной волчанки в мышиной модели заболевания. Как работает новое лечение и что это значит для пациентов с системной красной волчанкой?
Аутоиммунные заболевания
Этот цикл статей посвящен болезням, при которых организм начинает бороться сам с собой, вырабатывая аутоантитела и/или аутоагрессивные клоны лимфоцитов.
Многие аутоиммунные заболевания не так давно были смертельным приговором, а сегодня их если не излечивают, то значительно повышают качество жизни пациентов. В случае системной красной волчанки (СКВ) препараты — обычно это иммунодепрессанты, кортикостероиды и гидроксихлорохин — помогают облегчить изнуряющую симптоматику болезни. Однако они и сами обладают множеством побочных эффектов, которые в свою очередь могут угрожать здоровью пациента. Более того, химерное моноклональное антитело ритуксимаб, считавшееся самой перспективной разработкой, «провалилось» в двух ключевых клинических исследованиях: EXPLORER [1] и LUNAR [2].
Поэтому новая работа о том, что уже одобренная терапия рака крови успешно была протестирована на животных в модели СКВ [3], — действительно важная новость для нескольких миллионов пациентов с этой болезнью .
Согласно Lupus Foundation of America, в мире на долю пациентов с СКВ приходится 70% от страдающих всеми формами волчанки, что, по минимальным оценкам, составляет 3,5 миллиона человек.
Что такое системная красная волчанка? Памятка
Системная красная волчанка — это аутоиммунное заболевание, при котором в организме человека (за редким исключением) присутствуют аутоантитела, нацеленные на собственные клетки. Главную роль отводят В-лимфоцитам: они опознают различные фрагменты клеток организма как чужеродные и презентируют их Т-лимфоцитам, вырабатывают антинуклеарные антитела, а вдобавок и производят провоспалительные цитокины. Образующиеся иммунные комплексы осаждаются и вызывают повреждения органов.
СКВ — очень сложное и зачастую агрессивное заболевание. Из-за многообразия симптомов его бывает трудно диагностировать, и до конца не ясно, что именно вызывает его развитие. Но сейчас исследователи уже выявили некоторые факторы, которые этому способствуют, и среди них есть и генетическая предрасположенность, и воздействие агрессивных факторов среды.
Тестируемое лекарство относится к CAR Т-клеточной терапии. Геном собственных Т-лимфоцитов пациента, выделенных из организма, модифицируют, и клетки, амплифицированные в лаборатории и перенесенные обратно пациенту, начинают экспрессировать химерный антигенный рецептор (chimeric antigen receptor, CAR) (рис. 1). Отсюда и пошло название терапии: CAR T cell.
Рисунок 1. Общий принцип получения CAR T-лимфоцитов
В простейшем случае CAR состоит из:
- внеклеточного домена (чаще всего это scFv — single-chain variable fragment), позволяющего Т-лимфоциту распознать специфический антиген;
- трансмембранного домена;
- внутриклеточного домена (обычно это CD3ζ-цепь Т-клеточного рецептора), стимулирующего иммунную клетку.
В итоге «улучшенные» Т-лимфоциты убивают только те клетки, на которые их нацелили [5].
Исследователи научились также использовать различные «надстройки» на эту структуру и усиливать эффективность противоопухолевого лечения, для которого CAR T-клеточная терапия и применяется. Так, например, CAR T-клетки могут нести дополнительные костимулирующие внутриклеточные домены или секретировать провоспалительные цитокины [6].
Важно отметить, что терапия обладает довольно сильными побочными эффектами, которые даже могут угрожать жизни пациентов. Однако, к счастью, в подавляющем большинстве случаев их научились купировать [5].
CAR T-клеточная терапия для лечения рака
CAR T-клеточная терапия, нацеленная на CD19+ В-лимфоциты, оказалась очень успешной в лечении раков крови. В 2017 году FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США) одобрило две CAR T-клеточные терапии: Kymriah от Novartis Pharmaceuticals и Yescarta от Kite Pharma, которую в свою очередь купила Gilead Sciences.
Первый пациент, получивший терапию Kymriah, — девочка Эмили — уже девять лет живет без рака. Доктор Карл Джун (Carl H. June) же, который руководил процессом ее лечения, попал в список 100 самых влиятельных людей мира на 2018 год, по мнению журнала Times.
Государства стараются дать доступ своим гражданам к прорывному лечению. Например, это уже реализовала Национальная служба здравоохранения Великобритании: первый пациент получил лекарство «Новартиса» за счет государства в январе 2019 года.
Многие лаборатории пытаются наладить применение CAR T-клеточной терапии и для солидных раков, однако эта задача намного сложнее из-за специфики подобных опухолей [8]. Тем не менее даже в этой области намечается некий прогресс [9].
Поскольку В-лимфоциты играют важную роль не только при заболеваниях крови, но и в аутоиммунных заболеваниях, неудивительно, что нацеленная CAR Т-клеточная терапия вызвала интерес у исследователей, занимающихся СКВ.
Группа под руководством Марко Радича (Marko Radic) провела тестирование CD8+ Т-лимфоцитов с химерным антигенным рецептором, нацеленным на CD19 [3], — ту же самую молекулу, на которую нацеливают одобренную FDA терапию рака крови. Работа была проведена на моделях (NZB × NZW) F1 и MRL fas/fas СКВ.
Модифицированные CAR Т-лимфоциты были введены 41 животному. У 26 мышей терапия успешно уничтожила практически все В-лимфоциты, несущие CD19, и, соответственно, устранила производство аутоантител. Признаки болезни исчезли из селезенки, кожи, почек [10].
CAR Т-лимфоциты были активны как минимум в течение одного года in vivo. Большинство пролеченных животных прожили более года после переноса CAR Т-лимфоцитов, что, по мышиным меркам в данном контексте, очень много. Те же, кто были в контрольной группе и получали плацебо, прожили максимум 8–10 месяцев (рис. 2). Пока не ясно, почему для 15 животных терапия не сработала.
Рисунок 2. Влияние CAR Т-клеточной терапии, нацеленной на CD19, на выживаемость в мышиных моделях системной красной волчанки. а — Кривые выживаемости мышей NZB/W после инфузии CAR Т-лимфоцитов в животных семимесячного возраста. Выживаемость мышей CD19-d (CD19+ B cell depleted, n = 12) сравнивали относительно мышей CD19-s (CD19 sufficient, n = 12). Для сравнения показана выживаемость контрольных мышей (n = 8). б — Кривые выживаемости мышей MRL-lpr из опытной и контрольной групп. Мышей, получивших CAR T-лимфоциты, (n = 11), сравнивали с контрольными мышами MRL-lpr (n = 11).
Остается и самый важный вопрос: а как соотнести эти результаты с потенциальным применением терапии у людей?
С одной стороны, животных активно и успешно используют в изучении СКВ. У некоторых линий мышей, например, New Zealand, MRL и BXSB, спонтанно развивается аутоиммунный синдром, напоминающий человеческую болезнь. Кроме того, манипуляции с мышиным геномом помогли выявить гены предрасположенности к развитию волчанки, среди которых оказались те, что участвуют в регуляции апоптоза и сигналинге через рецепторы В-лимфоцитов [11], [12].
С другой стороны, пока что новое исследование находится на доклинической стадии, и ему предстоит еще много проверок. Как показал опыт с ритуксимабом, о котором шла речь выше, даже при успешном тестирования на ранних стадиях разочарование может ждать в окончательных клинических испытаниях. Однако важно отметить, что моноклональное антитело было нацелено на CD20, а не на CD19 [10], и, возможно, требовало присутствия макрофагов, функция которых может быть изменена при СКВ [13]. CAR T-клеточная терапия же работает с В-лимфоцитами «напрямую».
Не все ученые настроены столь позитивно. Например, Лоуренс Морель (Laurence Morel), иммунолог из Университета Флориды, не принимавший участия в работе, напоминает, что уже многие препараты показывали свою успешность в мышиных моделях, но при этом пока ни один не дошел до продажи на рынке. «Это [новая публикация] должно заставить нас задуматься о новых подходах, которые можно использовать, но все же это только экспериментальное исследование», — говорит Морель и пессимистично добавляет, что в ближайшее время CAR T-терапия не вылечит никого из пациентов с системной красной волчанкой [14].
Что ж, в любом случае новая публикация показала: провал ритуксимаба не означает того, что нужно бросать попытки нацеливания лекарств на В-лимфоциты, и, возможно, исследователи уже на пути к разработке терапии, работающей у людей.
Новость
Знаменитый телесериал «Доктор Хаус» запоминается не только циничным и сварливым нравом главного героя — гения медицинской диагностики, — но и аутоиммунным заболеванием системной красной волчанкой, появляющейся там едва ли не в каждой серии и даже ставшей своеобразным рефреном сериала.
Автор
Редакторы
Системная красная волчанка — это мультифакторное заболевание, развивающееся на основе генетического несовершенства иммунной системы и характеризующееся выработкой широкого спектра аутоантител к компонентам клеточного ядра. Молекулярно-генетические основы болезни изучены довольно плохо, в связи с чем специфического лечения до сих пор не создано, а в основе проводимой в клинике патогенетической терапии лежат иммунодепрессанты — глюкокортикостероиды и цитостатики. И вот, после более чем 50 лет попыток разработать специфическое лечение волчанки, произошел сдвиг: Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств США официально утвердило в качестве лекарства от волчанки препарат Бенлиста (Benlysta) на основе моноклональных антител, специфически блокирующих B-лимфоцит-стимулирующий белок (BLyS).
Системная красная волчанка (СКВ) — одно из самых распространённых аутоиммуных заболеваний, в основе которого лежит генетически обусловленное комплексное нарушение иммунорегуляторных механизмов. При заболевании происходит образование широкого спектра аутоантител к различным компонентам ядра клеток и формирование иммунных комплексов. Развивающееся в различных органах и тканях иммунное воспаление приводит к обширным поражениям микроциркуляторного кровяного русла и системной дезорганизации соединительной ткани [1], [2].
Патогенез СКВ
В патогенезе СКВ важное место отводится иммунным механизмам, многие аспекты которых, несмотря на интенсивное изучение, остаются невыясненными. СКВ характеризуется обескураживающей «пестротой» иммунологических феноменов, что связывают с изменением практически всех известных функций иммунокомпетентных клеток (рис. 1).
Рисунок 1. Патогенез СКВ
Волчанка во многом связана с нарушениями на уровне пролиферации различных клонов В-клеток, активируемых многочисленными антигенами, в роли которых могут выступать медицинские препараты, бактериальная или вирусная ДНК и даже фосфолипиды мембраны митохондрий. Взаимодействие антигенов с лейкоцитами связано либо с поглощением антигенов антиген-презентирующими клетками (АПК), либо с взаимодействием антигена с антителом на поверхности В-клетки.
В результате поочередной активации то T-, то B-клеток увеличивается продукция антител (в том числе, аутоантител), наступает гипергаммаглобулинемия, образуются иммунные комплексы, чрезмерно и неконтролируемо дифференцируются Т-хелперы. Разнообразные дефекты иммунорегуляции, свойственные СКВ, связаны также с гиперпродукцией цитокинов Th2-типа (IL-2, IL-6, IL-4, IL-10 IL-12).
Одним из ключевых моментов в нарушении иммунной регуляции при СКВ является затрудненное расщепление (клиренс) иммунных комплексов, — возможно, вследствие их недостаточного фагоцитоза, связанного, в частности, с уменьшением экспрессии CR1-рецепторов комплемента на фагоцитах и с функциональными рецепторными дефектами.
Распространённость СКВ колеблется в пределах 4–250 случаев на 100 000 населения; пик заболеваемости приходится на возраст 15–25 лет при соотношении заболевших женщин к мужчинам 18:1. Наиболее часто заболевание развивается у женщин репродуктивного возраста с увеличением риска обострения во время беременности, в послеродовом периоде, а также после инсоляции и вакцинации.
СКВ часто становится причиной инвалидности. В развитых странах в среднем через 3,5 года после постановки диагноза 40% больных СКВ полностью прекращают работать, — в основном, в связи с нейрокогнитивными дисфункциями и повышенной утомляемостью. К потере трудоспособности чаще всего приводят дискоидная волчанка и волчаночный нефрит.
Клинические проявления СКВ чрезвычайно разнообразны: поражение кожи, суставов, мышц, слизистых оболочек, лёгких, сердца, нервной системы и т.д. У одного пациента можно наблюдать различные, сменяющие друг друга варианты течения и активности заболевания; у большинства больных периоды обострения заболевания чередуются с ремиссией. Более чем у половины больных есть признаки поражения почек, сопровождающиеся ухудшением реологических свойств крови [4].
Поскольку молекулярные и генетические механизмы, лежащие в основе заболевания, до сих пор как следует не изучены, специфического лечения волчанки до недавнего времени не существовало. Базисная терапия основана на приёме противовоспалительных препаратов, действие которых направлено на подавление иммунокомплексного воспаления, как в период обострения, так и во время ремиссии. Основными препаратами для лечения СКВ являются:
- глюкокортикоиды (преднизолон, метилпреднизолон);
- цитостатические препараты (циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, мофетила микофенолат, циклоспорин).
«Я знаю пароль, я вижу ориентир»
В конце 1990-х в биофармацевтической компании Human Genome Sciences (Роквилл, Мэриленд, США) открыли молекулярный путь, «сузив» который, можно в какой-то степени сдержать развитие СКВ. В этом пути участвует белок, получивший название «стимулятор B-лимфоцитов» (или BLyS), — цитокин из семейства фактора некроза опухолей. Было обнаружено, что ингибирование BLyS позволяет несколько сдержать разыгравшуюся иммунную систему и уменьшить число колоний B-лимфоцитов, производящих аутоантитела, атакующие здоровые ткани.
Исследователи, желая специфически блокировать BLyS, сделали ставку на человеческое моноклональное антитело, разработанное совместно с английской биотехнологической фирмой Cambridge Antibody Technology, и названное белимумаб (belimumab). В начале марта 2011 года американское Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) впервые за 56 лет одобрило препарат, предназначенный для специфического лечения системной красной волчанки. Эти препаратом стал Бенлиста — коммерческое название антитела белимумаба, производством которого уже занимается компания GlaxoSmithKline. До того FDA одобряла для терапии СКВ гидроксихлорохин — лекарство от малярии; было это в 1956 году.
Рисунок 2. Человек, больной системной красной волчанкой (акварель 1902 года кисти Мэйбл Грин). Свое название заболевание получило ещё в средневековье, когда людям казалось, что характерная волчаночная сыпь на переносице напоминает волчьи укусы.
Дорога к этому свершению была долгой, потому что до 2009 года, когда белимумаб успешно прошел первые две фазы клинического тестирования, ещё ни одно лекарство против волчанки не добиралось до фазы III испытаний — рандомизированного мультицентрового исследования с участием большой популяции пациентов. (О процессе разработки лекарств и о клинических испытаниях см. «Драг-дизайн: как в современном мире создаются новые лекарства» [5].) Дело в том, что «строгая» система клинических проверок, основанная на идеологии доказательной медицины, просто не пропускала препараты-«кандидаты», оказывавшиеся на поверку просто неэффективными или опасными для здоровья пациентов.
«Под проекты разработки лекарств против волчанки было просто не получить финансирования, поскольку все знали, что эти разработки как одна проваливаются», — говорит Ричард Фьюри (Richard Furie), ревматолог из Нью-Йорка, руководивший клиническими исследованиями белимумаба. — «Люди открыто говорили: „вы никогда не добьетесь успеха [в клинических исследованиях]“» [6].
Целенаправленная терапия
Когда исследователи из Human Genome Sciences (HGS) открыли цитокин BLyS [7] на основе анализа генетической активности белых клеток крови, полной последовательности генома человека [8] еще не было. «Это было чудное время», — рассказал Дэвид Гилберт (David Hilbert), бывший руководитель исследований этой компании. — «Мы каждый день сидели над лимфоцитами и получали последовательности все новых и новых генов, про которые совершенно не было понятно, что они такое» [6].
В процессе исследования BLyS сотрудники HGS обнаружили, что количество этого цитокина сильно увеличивается при воспалении, а особенно — у больных волчанкой. Это была очень важная зацепка, хотя и было понятно с самого начала, что дорога предстоит нелёгкая, учитывая количество уже провалившихся клинических испытаний препаратов. Ситуация особенно осложнялась тем, что клинические проявления СКВ крайне разнообразны — от лёгкого дискомфорта у одних до тяжкого бремени на всю жизнь у других, — что и побудило, наверное, авторов «Доктора Хауса» включить волчанку в сериал в таком утрированном контексте.
Кстати, цитокину BLyS даже есть памятник, причем в процессе его синтеза на рибосоме: дочь основателя компании HGS, увлекающаяся молекулярной скульптурой [9], «позаимствовала» у отца белок для ваяния. Скульптура установлена в американском НИИ Колд Спринг Харбор.
Действие лекарств, селективно на молекулярном уровне «выключающих» некоторые ветви иммунитета, должно быть очень точным. Например, в 2008 закончились неудачей клинические испытания атацицепта (atacicept), ингибирующего не только BLyS, но и ещё один родственный белок. Тестирование на больных тяжелой формой волчанки — волчаночным нефритом — пришлось срочно прекратить из-за аномально высокого числа побочных инфекций у принимавших лекарство. Аналогичная ситуация была с антителом окрелизумабом (ocrelizumab), блокировавшим работу B-лимфоцитов по другому механизму.
Следующие на очереди
Белимумаб — только первое лекарство из находящихся на очереди в процессе тестирования у различных фармацевтических фирм (таких как Anthera, Eli Lilly и других). Часть разрабатываемых лекарств действуют также на BLyS, другие — ингибируют работу T-лимфоцитов, «атакуя» белок под «научным» названием B7-родственный белок, ещё один препарат ингибирует медиатор воспаления интерферон-γ. Самому же белимумабу пророчат светлое будущее — с точки зрения фармацевтических гигантов, это обозначает миллиардные продажи, выводящие препарат в заветный список «блокбастеров». Между прочим, это совершенно не обозначает полного излечения от болезни миллионам пациентов — эффективность препарата не такая уж и высокая (согласно официальной информации, помогает он одному пациенту из 11), тем более что тестирование проводили не на тяжелой форме заболевания [10]. Кроме того, белимумаб оказался неэффективен в лечении чернокожих пациентов. Впрочем, это все равно лучше, чем неспецифически «глушить» иммунитет пациентов. Жаль только, что большинству российских больных придется по старинке использовать преднизолон, хоть менее эффективный, но зато намного более дешевый, чем инновационный препарат «с пылу-жару».
Системная красная волчанка является болезнью соединительной ткани и считается одним из наиболее тяжелых заболеваний этой группы. При ней иммунная система человека воспринимает собственные клетки организма как чужеродные и начинает с ними бороться. Согласно международной статистике, среди больных красной волчанкой девять из десяти — женщины, причем у половины из них первые симптомы заболевания появляются между 15 и 25 годами.
«Волчанка — заболевание, которое поражает в основном молодых девушек и женщин. Правда, иногда оно встречается и у мужчин. Этиология заболевания полностью не установлена, она мультифакториальная (или полигенная, т. е. связанная с действием нескольких генов — ред.), поэтому нельзя точно сказать, почему так происходит. Отчасти это связано с гормональными влияниями и преобладанием эстрогенов. Женщинам, болеющим системной красной волчанкой, не рекомендуется использовать гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, поскольку они могут усугублять процесс заболевания. Есть среди больных волчанкой и мужчины с отклонениями в гормональном профиле. Но на самом деле такие отклонения не являются основной причиной, просто чаще всего этим заболеванием болеют женщины», — говорит врач-ревматолог, д. м. н., руководитель Центра суставной боли первого Московского государственного медицинского университета имени И. М. Сеченова Ирина Меньшикова.
Почему мужчины болеют волчанкой реже?
У мужчин красная волчанка встречается достаточно редко. Российские данные соответствуют мировой статистике. Например, по данным специалистов Научно-исследовательского института ревматологии имени В. А. Насоновой, Первого Московского государственного медицинского университета имени И. М. Сеченова и Северо-Западного государственного медицинского университета имени И. И. Мечникова, из 232 участвовавших в исследовании больных системной красной волчанкой пациенты-женщины составляли большинство (218 человек, 2016 г.).
При этом многие исследователи отмечают, что у мужчин волчанка протекает тяжелее, быстрее прогрессирует, у них чаще выявляются более серьезные поражения внутренних органов. Преимущественно ей болеют мужчины с гормональными нарушениями. Как показывают исследования, у больных системной красной волчанкой, как правило, выявляют сниженные сывороточные уровни тестостерона и дигидротестостерона, повышенные уровни пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, а также нарушение метаболизма эстрогенов.
По словам специалистов, андрогены обладают определенной иммуносупрессивной активностью, то есть работают по тому же принципу, что и иммуносупрессивные (подавляющие нежелательные иммунные реакции организма) лекарственные препараты, которые часто назначают при лечении системной красной волчанки и других аутоиммунных заболеваний. Женские гормоны, — эстрогены — напротив, стимулируют иммунные реакции организма.
Читайте также: