Азитромицин при герпетической ангине

Обновлено: 28.04.2024

Азитромицин остается сегодня одним из предпочтительных антибиотиков для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Он обладает высокой активностью в отношении наиболее вероятных бактериальных возбудителей респираторных инфекций, включая внутрикл

Clinico-pharmacological characteristics of azithromycin as the basis of short courses of antibacterial therapy

Azithromycin currently remains one of preferable antibiotics in treatment of upper and lower air passage infections. It has high activity in respect of the most probable bacterial agents of respiratory infections, including intracellular pathogens and hemophilic bacillus.

История группы макролидных антибиотиков началась в 1952 году, когда из культуры Streptomyces erythreus был выделен эритромицин. Этот антибиотик с успехом применялся в течение многих последующих лет [1]. Химическую основу макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углерода в структуре молекулы, макролидные антибиотики подразделяются на 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, диритромицин), 15-членные (азалиды) — азитромицин и 16-членные (спирамицин, джозамицин, мидекамицин, рокитамицин, мидекамицина ацетат). В настоящее время к классу макролидов относится большое количество препаратов (рис. 1).

Часть макролидов является природными, а часть — полусинтетическими.

По отчетам Европейского общества антимикробной химиотерапии (European society of antimicrobial chemotherapy, ESAC), макролиды занимают второе место по объему потребления среди антибиотиков, применяющихся в амбулаторной практике, уступая только пенициллинам [4]. В Австрии проведен анализ многолетней динамики использования антибактериальных препаратов разных классов с 1998 по 2007 г., результаты которого свидетельствуют о неуклонном росте потребления современных макролидов. При этом особенно активно используется именно азитромицин. Так за рассмотренный период использование эритромицина сократилось на 75%. В то же время увеличение показателя потребления (количество упаковок препарата на 1000 человек) у азитромицина составило 24,7%. Для кларитромицина значение данного показателя снизилось на 9,9% [5]. В основе такого высокого уровня потребления азитромицина и его продолжающегося роста лежат фармакологические свойства молекулы, спектр действия, особенности фармакокинетики, наличие лекарственных форм для энтерального и парентерального введения.

Азитромицин активен в отношении большинства потенциальных возбудителей инфекций дыхательных путей. Важно, что в отличие от других макролидов он активен против H. influenzae, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы. Также препарат имеет наивысшую среди макролидов активность в отношении Mycoplasma pneumoniae (табл.).

Уникальным среди антибиотиков азитромицин сделали фармакокинетические параметры, особенно наличие тканевой (тканевонаправленной) фармакокинетики. Препарат частично метаболизируется в печени путем деметилирования (известно 10 его метаболитов, не обладающих фармакологической активностью), а 50% с желчью экскретируется в кишечник в неизменeнном виде и выделяется с каловыми массами. Небольшая часть дозы (6–11%) выделяется с мочой. В отличие от 14-членных макролидов, а также препаратов — фторхинолонов, азитромицин не оказывает значимого ингибирующего влияния на микросомальную систему цитохрома Р-450. Это предопределяет низкую вероятность лекарственных взаимодействий [8]. Так, в отличие от эритромицина и кларитромицина азитромицин не взаимодействует с теофиллином, карбамазепином, варфарином, рифабутином и другими лекарствами, метаболизм которых осуществляется на ферментах-цитохромах Р450. В то же время при одновременном приеме антацидов всасывание азитромицина может нарушаться, что, впрочем, характерно для очень большого числа различных лекарственных средств.

В связи с особенностями своего химического строения азитромицин концентрируется в «кислых» органеллах, фосфолипидном слое мембран лизосом фагоцитирующих клеток крови (нейтрофилов, моноцитов) и тканей (альвеолярных макрофагов). Попадая в кислую среду, молекула азитромицина изменяет электрический заряд и не может свободно проходить через мембраны. Благодаря слиянию лизосом (место накопления антибиотика в клетке) с фагоцитами, содержащими захваченные бактерии, происходит образование фаголизосом в клетках крови. Попав внутрь фаголизосомы, антибиотик как бы «запирается» там и очень медленно выходит обратно. Благодаря такому механизму «тканевой кинетики», основная часть дозы препарата, принятой пациентом, достаточно быстро (через кишечник, сосудистое русло, межклеточное пространство, цитоплазматическую мембрану, цитоплазму) попадает в фаголизомосы, то есть именно в то место, где находятся патогены. При этом в фаголизосоме антибиотик получает возможность эффективно воздействовать на микроорганизмы, поглощенные, но не уничтоженные фагоцитами. Эта высокая и длительно сохраняющаяся концентрация препарата позволяет считать его «независимым от концентрации в крови киллером», что очень важно для его рационального клинического применения. Такая направленная доставка антибиотика имеет особое значение в случае инфекции в ограниченных локусах, а также для эрадикации внутриклеточных патогенов. Значительное накопление азитромицина наблюдается в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую оболочку бронхов и альвеолы, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте [9]. Описанная «тканевая кинетика» подтверждается данными, полученными с использованием бронхоскопической техники. Показано, что максимальные концентрации азитромицина после приема единственной дозы в 500 мг составляют для мокроты 1,56 мг/л, слизистой бронхов — 3,89 мг/кг, интерстициальной жидкости легких — 2,18 мг/л, альвеолярных макрофагов — 23 мг/кг. В то же время, концентрация препарата в крови в этот момент составляет 0,3–0,5 мг/л. Часть азитромицина может высвобождаться из макрофагов, нейтрофилов и моноцитов в процессе фагоцитоза под действием бактериальных стимулов и выходить в кровь и межклеточную жидкость. Затем через некоторое время из крови или тканей организма препарат может повторно захватываться иммунокомпетентными клетками и возвращаться с ними в очаг инфекционного процесса, вновь включаясь в фаголизосомы и уничтожая патогенные микроорганизмы. Возникает эффект рециркуляции, целенаправленной «подкачки» антибиотика в очаге инфекции из крови и окружающих тканей. Важно, что данная внутритканевая циркуляция антибиотика может продолжаться до 10 дней и не требует введения новых доз препарата в организм извне, что и предопределяет возможности коротких, 3-дневных курсов антибактериальной терапии. При этом спустя 4–7 дней после приема последней (третьей) дозы азитромицина его внутриклеточная концентрация еще превышает 32 мг/л, что намного больше, чем МПК для патогенов, (в частности МПК S. pneumoniae составляет менее < 0,5 мг/л). Аналогичны соотношения внутриклеточной концентрации препарата и МПК для других возбудителей (табл.). Присутствие азитромицина в тканях, иммунокомпетентных клетках больных в столь высоких по отношению к МПК₉₀ большинства целевых патогенов в течение длительного времени определяет низкие риски развития устойчивости к препарату, оптимизирует и усиливает антибактериальное воздействие в отношении кокков, H. influenzae, внутриклеточно расположенных С. рneumoniae, C. trachomatis, Mycoplasma pneumoniae и др. [14]. Помимо антимикробного действия, азитромицин, накапливаясь в тканях, обладает противовоспалительными, иммуномодулирующими свойствами [15]. Воздействие азитромицина на иммунную систему начинается с подавляющего влияния на диапедез активированных липополисахаридами бактерий лейкоцитов в инфекционном очаге. Благодаря этому уменьшается избыточная индурация тканей, которая может позднее привести к замещению ткани пораженного органа соединительной тканью [16]. Препарат способен подавлять активность свободнорадикального окисления, ингибирует синтез провоспалительных цитокинов — интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли, усиливает экспрессию противовоспалительных медиаторов [17]. Создавая высокие концентрации в клетках-фагоцитах, азитромицин стимулирует процессы хемотаксиса и фагоцитоза [18]. Подавление азитромицином ИЛ-8 снижает трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов и моноцитов [19]. Препарат вызывает дегрануляцию нейтрофилов [20], доказательствами которой являются повышение уровня лизосомальных ферментов в плазме крови и снижение их активности в макрофагах после приема первой дозы азитромицина. После курса антибиотикотерапии (по 500 мг азитромицина в сутки в течение 3 дней) уровень ферментов в крови остается какое-то время высоким, и одновременно — по механизму обратной связи — происходит накопление гранул в нейтрофилах, обеспечивающее пролонгацию антиинфекционной защиты. В дополнение к клиническим данным, эти результаты являются биохимическим доказательством достаточности 3-дневного курса терапии азитромицином. Одновременно с повышением уровня лизосомальных ферментов индуцируется хемотаксис макрофагов — целенаправленное движение в сторону инфекционного очага [21]. Таким образом, происходит существенное повышение антиинфекционного барьера через вовлечение новых пулов лейкоцитов и активацию их функции. Отличительной чертой действия азитромицина является стимуляция «оксидативного взрыва» в макрофагах — потребления кислорода, необходимого для получения энергии и осуществления функций макрофагов. Этот эффект достаточно длительный и обеспечивает активацию фагоцитов. При этом данный эффект вовремя угасает, не вызывая повреждения эпителия бронхов [22]. Эта так называемая «ранняя реакция» иммуномодуляции присуща только азитромицину. Макролиды восстанавливают баланс Т-хелперов различных типов и поддерживают их функции [23, 24]. Указанный эффект имеет большое значение для регуляции синтеза провоспалительных цитокинов, уменьшая прессинг на клетки хозяина, снижая отек и препятствуя формированию застойной лимфоцитарной индурации.

Важной является не только стимуляция иммунной защиты, но и прекращение активации иммунитета по мере стихания инфекционного процесса. Отмечено, что азитромицин после санации инфекции фактически останавливает уже ненужную иммунную реакцию, активируя апоптоз (биологически запрограммированную гибель) нейтрофилов [25]. Он подавляет процессы локального повреждения и препятствует вовлечению клеток хозяина в иммунный ответ. Описываемый эффект продемонстрирован у добровольцев и больных внебольничной пневмонией, вызванной пневмококком [26].

Иммуномодулирующий механизм действия азитромицина представлен на рис. 2.

Антибиотик обладает также мукорегулирующим действием, оказывая благоприятное влияние на клиренс бронхиального и назального секретов [2]. Азитромицин на сегодня является одним из наиболее безопасных антибактериальных препаратов. Согласно данным метаанализа, включавшего 45 клинических исследований, частота нежелательных явлений при приеме азитромицина составила 8,7%, наиболее типичными из которых являлись нарушения со стороны ЖКТ — боли и дискомфорт в животе, тошнота, диарея [27]. В другом метаанализе показано, что частота отмены азитромицина из-за нежелательных явлений при лечении инфекций нижних и верхних отделов дыхательных путей составила 0,7% и 0,8% соответственно [28]. При внутривенной инфузии азитромицин переносится лучше, чем эритромицин и кларитромицин. По безопасности применения у беременных азитромицин относится к препаратам с маловероятным риском токсического воздействия на плод — категория B (по классификации Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration, FDA)).

Как уже неоднократно подчеркивалось выше, фармакокинетические характеристики препарата, особенно «тканевая фармакокинетика», позволяют принимать азитромицин 1 раз в сутки, используя при инфекциях респираторного тракта 3-дневный курс лечения [29]. Очень важно отметить, что существенных различий в фармакокинетике антибиотика (накопление в макрофагах, тканевые и клеточные концентрации) при использовании 3-дневных и более длительных курсов лечения не обнаружено [30]. В рекомендациях FDA 3-дневный режим терапии может использоваться в амбулаторной практике при лечении таких заболеваний, как внебольничная пневмония, обострение хронической обструктивной болезни легких, острый бактериальный риносинусит, острый средний отит [29]. Привлекательность коротких курсов азитромицина обусловлена высокой комплаентностью, уменьшением числа побочных явлений, что сопровождается улучшением качества жизни пациента и снижением экономических затрат на лечение. Короткие курсы антибиотикотерапии несут меньшую вероятность селекции лекарственно-устойчивых возбудителей по сравнению со стандартными по продолжительности схемами лечения [31]. Наличие лекарственной формы азитромицина для внутривенного введения позволяет применять препарат для лечения госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией, в том числе в режиме ступенчатой терапии. Эффективность азитромицина при инфекциях нижних дыхательных путей изучалась в крупных рандомизированных контролируемых исследованиях у взрослых и детей [32]. В 22 исследованиях изучалась эффективность 3-дневного курса терапии азитромицином. В качестве препаратов сравнения использовали макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, диритромицин), пенициллины (Ко-амоксиклав, амоксициллин, бензилпенициллин), пероральные цефалоспорины (цефаклор, цефуроксим аксетил, цефтибутен), фторхинолоны (моксифлоксацин). Наиболее часто азитромицин сравнивали с Ко-амоксиклавом. Длительность применения препаратов сравнения обычно составляла 10 дней. Эффективность 3-дневного курса терапии азитромицином была высокой и в большинстве исследований оказалась сопоставимой с таковой 10-дневных курсов лечения препаратами сравнения. Эффективность азитромицина при инфекциях нижних дыхательных путей у детей, таких как острый гнойный бронхит и внебольничная пневмония, так же высока, как и у взрослых. В частности, в многоцентровом двойном слепом исследовании выявлена высокая эффективность азитромицина при микоплазменных пневмониях у детей. При внебольничных пневмониях у детей (39 человек получали азитромицин 10 мг/кг 1 раз в день и 34 — Ко-амоксиклав 40 мг/кг в 3 приема) клиническая эффективность составила соответственно 100% и 94% [33]. Аналогичные данные получены в сравнительном исследовании азитромицина (10 мг/кг 1 раз в день) и Ко-амоксиклава (40 мг/кг в 3 приема) у детей с инфекциями нижних отделов дыхательных путей клиническая эффективность составила 97% и 96% соответственно [34]. При этом у детей, получавших азитромицин, выздоровление наступало достоверно быстрее, а частота побочных эффектов терапии была меньше. Свидетельством высокой эффективности коротких курсов азитромицина (3-дневный курс при назначении внутрь 1 раз в сутки 500 мг взрослым и 10 мг/кг — детям) при лечении острых инфекций верхних и нижних дыхательных путей различной локализации являются результаты проспективного несравнительного исследования препарата в 235 медицинских центрах у 1574 взрослых и 781 ребенка. Излечение или быстрое улучшение наблюдалось более чем в 96% случаев, эрадикация возбудителей — в 85,4% [35].

Таким образом, несмотря на почти 30 лет клинического применения азитромицин остается сегодня одним из предпочтительных антибиотиков для лечения инфекций различной локализации. Он обладает высокой активностью в отношении наиболее вероятных бактериальных возбудителей респираторных инфекций, включая внутриклеточных патогенов и гемофильную палочку. Приобретенная микробная резистентность к азитромицину в России остается на низком уровне в течение всего периода его применения. Уникальная фармакокинетика, с накоплением в высоких концентрациях в тканях, клетках иммунной системы, и длительный период полувыведения препарата из организма позволяют применять азитромицин 1 раз в сутки коротким 3-дневным курсом. При этом сравнительная клиническая эффективность и безопасность азитромицина при инфекциях дыхательных путей не уступает таковой 7–10-дневных курсов альтернативных антибиотиков, что доказано в многочисленных клинических исследованиях.

Литература

М. В. Пчелинцев, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург

С структуре общей заболеваемости крупных городов России инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов занимают второе место, составляя в Москве примерно 19 % от всех болезней [1]. К числу самых распространенных инфекций относятся острый средний отит, тонзиллит/фарингит и синусит. Основные возбудители этих инфекций представлены в таблице.

Частота острого среднего отита составляет в среднем 2,5 % [1]. Он диагностируется у 20-30 % пациентов с патологией ЛОР-органов. Пик заболеваемости приходится на возраст от 3 месяцев до 3 лет, а к 5 годам заболевание переносят более 90 % детей [2]. Острый средний отит - ведущая причина назначения антибиотиков детям [3—5].

Широко распространенными инфекциями в педиатрии яачяются также тонзиллит и фарингит. Они встречаются преимущественно в возрасте 5—15 лет, наиболее часто — у детей раннего школьного возраста [6]. По данным американских авторов, фарингит, вызванный р-гемолитическим стрептококком группы А, является самой частой бактериальной инфекцией у детей до 2 лет [7].

Таблица
Основные возбудители инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов

Острый бактериальный синусит

Острый средний отит

Вирусы
Streptococcus pyogenes

Той или иной формой синусита страдают около 5—15 % взрослого населения и примерно 5 % детей [1]. Очень широко распространен острый вирусный риносинусит. Например, в США у взрослых ежегодно наблюдается 2-3 эпизода заболевания, а у детей количество эпизодов примерно в 2 раза превышает таковое у взрослых [8]. Основным этиологическим фактором острого риносинусита являются вирусы [8]. Примерно в 5—10 % случаев (по некоторым оценкам, от 0,5 до 18 %) острый вирусный риносинусит осложняется острым бактериальным синуситом [8—111. Однако за медицинской помошью больные бактериальным синуситом обращаются значительно чаще, чем пациенты с вирусным риносинуситом [12]. Расчеты, основанные на

заболеваемости, показывают, что за медицинской помощью в среднем обращается 1 из 100 пациентов с острым вирусным риносинуситом и 1 из 10 — с • острым бактериальным синуситом. В США острый бактериальный синусит является четвертым по частоте диагнозом у детей моложе 15 лет [13].

Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов сопряжены со значительными финансовыми расходами. Например, в США острый средний отит ежегодно является причиной примерно 30 млн визитов к врачу [14], синусит у детей - 5 млн [13]. Диагноз стрептококкового фарингита ежегодно ставится 4 млн школьников [15]. Прямые и непрямые расходы, связанные с острым средним отитом, превышают в стране 3,5 млрд долл. в год [16], на лечение острого бактериального синусита ежегодно затрачивается 3,5 млрд [17], в т. ч. у детей до 12 лет -1,8 млрд [9].

Таким образом, правильный выбор лечения при инфекциях верхних дыхательных путей и ЛОР-органов имеет наряду с клиническим большое экономическое значение. Кроме того, адекватная терапия играет важную роль в профилактике бактериальной рези-стентности. В настоящее время в связи с ростом распространенности р-лакта-мазопродуцирующих штаммов Н. influenzae и М. catarrhalis и появлением пе-нициллинустойчивых пневмококков уже ставится вопрос о правомерности применения амоксициллина в качестве препарата первого ряда при остром среднем отите и других внебольничных инфекциях [19]. Более того, широко обсуждается вопрос о необходимости рутинного применения антибиотиков при этих заболеваниях.

В многочисленных исследованиях показано, что спонтанное выздоровление при остром среднем отите без применения антимикробных препаратов наблюдается в 70-80 % случаев [2, 20]. По результатам мета-анализа, антибио-тикотерапия не уменьшает продолжительность симптомов и не улучшает отдаленных исходов лечения [21], поэтому большинство детей не нуждаются в ней. В связи с этим в настоящее время рекомендуется выжидательная тактика с применением симптоматических средств (анальгетиков) и динамическое наблюдение за состоянием пациента в течение 24 часов [2]. Однако, учитывая риск тяжелых осложнений (менингит, абсцесс мозга, мастоидит, лабиринтит и др.), антибиотики следует обязательно назначать детям до 2 лет, а также при тяжелых формах заболевания, сопровождающихся выраженным болевым синдромом, лихорадкой при температуре выше 38 °С, сохранением или утяжелением симптомов через 24 часа [2]. Кроме того, в одном из мета-анализов показана тенденция к снижению под влиянием антибиотиков риска глухоты через 3 месяца после перенесенной инфекции [22].

Также высказываются сомнения по поводу необходимости назначения антибактериальных средств всем пациентам с острым синуситом. Согласно результатам мета-анализа 27 исследований, клиническая симптоматика проходит без применения антибиотиков в 69 % случаев этого заболевания [23]. Антибиотики рекомендуются лишь больным со среднетяжелой и тяжелой формами, так как при легкой форме неосложненного острого бактериального синусита обычно эффективны деконгестанты и паровые ингаляции [24]. Целями антибактериальной терапии являются эрадикация возбудителя, восстановление стерильности придаточных пазух носа, предупреждение хронизации процесса и профилактика осложнений - менингита, абсцесса мозга, орбитальных поражений и др.

Дискутируется и вопрос о рутинной антимикробной терапии тонзиллита/фарингита. Причинами данных заболеваний наряду с бактериями могут быть другие микрооорганизмы, прежде всего вирусы. Фарингит часто вызывают неинфекционные факторы — сигаретный дым, различные поллютанты, раздражающая пища и др. Бактериальные возбудители занимают относительно небольшое место в этиологической структуре фарингита, поэтому в большинстве случаев при данном заболевании антибиотики не показаны. Его симптомы обычно саморазрешаются в течение недели [22]. Антибактериальные средства лишь немного ускоряют этот процесс. Тем не менее большинство врачей назначают при данной патологии антибиотики. В частности, в США фарингит является одной из главных причин назначения антибиотиков детям [12, 25]. Антибиотики также получают 73 % взрослых пациентов с фарингитом [26].

В настоящее время органолептиче-ским свойствам педиатрических лекарственных форм придается большое значение. Например, оценке вкусовых качеств суспензий антибиотиков было специально посвящено два двойных слепых исследования [33, 34]. В них показано, что дети и взрослые наиболее высоко оценивают вкусовые качества суспензий азитромицина, ампициллина, амоксициллина, цефиксима, цефадроксила и лоракарбефа, наиболее низко - кларитромицина, диклоксациллина, цефподоксима, эритромицина/сульфисоксазола и ко-тримоксазола.

Таким образом, для повышения степени соблюдения режима терапии оптимальным является назначение короткого курса антибиотика, применяемого 1 раз в день в лекарственной форме, обладающей благоприятными органолептическими свойствами. "Эталоном" такого антибиотика при инфекциях дыхательных путей и ЛОР-органов на сегодняшний день, по-видимому, является азитромицин.

Азалид (15-членный макролид) азитромицин, подобно другим макроли-дам, активен в отношении большинства возбудителей инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов (S. рпеи-moniae, S. pyogenes, M. catarrhalis). В отличие от других макролидов он также проявляет клинически значимую активность в отношении Н. influence — одного из основных возбудителей острого среднего отита и острого бактериального синусита.

Азитромицин характеризуется хорошей переносимостью и низкой частотой побочных реакций. Согласно результатам двух мета-анализов, частота отмены азитромицина из-за плохой переносимости составляет 0,7 % при инфекциях нижних дыхательных путей и 0,8 % при инфекциях верхних дыхательных путей (23/3487 и 37/4870 соответственно) [35, 36]. Частота отмены антибиотиков сравнения, по данным этих мета-анализов, составила для ко-амоксиклава — 2,3-4 %, цефаклора - 1,3-2,8 %, эритромицина — 1,9—2,2 %, кларитромицина — 0,9— 1 %, пенициллина и амоксициллина — 0,6 %. Статистически достоверное различие наблюдалось в частоте отмены азитромицина и ко-амоксиклава.

Анализ переносимости 3-дневного курса суспензии азитромицина (10 мг/кг 1 раз в сутки) в педиатрии показал, что частота побочных реакций у 1213 детей разного возраста с инфекциями дыхательных путей, кожи и мягких тканей была достоверно ниже, чем у 1212 детей, получавших стандартные курсы препаратов сравнения (ко-амоксиклав, цефаклор, цефиксим, цефтриаксон, кларитромицин, эритромицин и пенициллин V): соответственно 7,9 против 11,5 % (р = 0,003) [37]. Частота отмены препарата вследствие плохой переносимости была аналогична в обеих группах — 1,0 и 1,1 % соответственно. Азитромицин' достоверно реже вызывал побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (6,5 против 9,9 %, р = 0,002), причем их средняя продолжительность была существенно короче (2,3 против 5 дней, р = 0,0001). Как указывалось выше, в целенаправленных исследованиях продемонстрированы хорошие органолептические свойства суспензии азитромицина, что способствует соблюдению режима лечения детьми.

Благоприятные фармакокинетиче-ские свойства позволяют назначать препарат однократно в сутки короткими курсами по 3—5 дней. Существенных различий в фармакокинетике азитромицина (накопление в макрофагах, тканевые и клеточные концентрации) при использовании 3-й 5-дневных курсов лечения не обнаружено [41]. Клиническая эффективность коротких курсов азитромицина при синуситах, тонзиллофарингитах и отитах показана как у взрослых, так и у детей 45. Более того, при раде заболеваний, например передаваемых половым путем, продемонстрирована эффективность однократной дозы азитромицина [47].

Таким образом, однократное введение азитромицина может полностью решить проблему соблюдения режима лечения (прием препарата под контролем медицинского персонала), повысить безопасность терапии и значительно снизить как стоимость лечения, так и риск развития антибиотикорези-стентности. В декабре 2001 г. FDA разрешило применение азитромицина при остром среднем отите в виде однократной дозы и 3-дневного режима лечения.

Для лечения острого бактериального синусита рекомендуются различные антибиотики. По зарубежным данным, старые антибактериштьные средства, 'такие как амоксициллин, доксициклин и ко-тримоксазол, не уступают по эффективности более новым препаратам, и при этом они дешевле [51]. Однако в плацебо-контролируемом исследовании у взрослых было показано, что амоксициллин не влияет на исход легкой формы синусига [52]. В другом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании не было выявлено различий в эффективности между амоксициллином или амоксициллином/клавуланатом и плацебо при синусите у детей [53]. Частота выздоровления на 14 наблюдений составила в сравниваемых группах 79,81 и 79 % соответственно, частота обострений в течение 2 месяцев - 12, 13 и 13 % соответственно. Применение доксицикли-на и ко-тримоксазола в России ограничивает высокий уровень резистснтно-сти к ним основных возбудителей [54].

Обычная продолжительность курса терапии при остром бактериальном синусите составляет 10 дней, но некоторые авторы рекомендуют 14-дневные курсы [6]. Большинство симптомов заболевания начинают уменьшаться в первые 48—72 часа после начала антибиотикотерапии. Отсутствие улучшения после завершения курса адекватного лечения свидетельствует об устойчивости микроорганизмов, несоблюдении назначенного режима лечения или осложненном синусите [55]. При персистенции симптомов курс антибиотикотерапии продолжается 21-28 дней [6].

Длительные курсы терапии, в т. ч. с использованием антибиотиков с коротким периодом полувыведения, сопряжены, как уже отмечаюсь выше, с проблемой слабой приверженности пациентов лечению, поэтому внимание исследователей привлекает возможность использования коротких курсов антибиотикотерапии, прежде всего азитромицина. При остром бактериальном синусите этот антибиотик изучался не менее чем в 15 исследованиях [36]; 10 из них были включены в мета-анализ [36]. В 8 из них азитромицин применяли в виде 3-дневных курсов, в двух - в виде 5-днсвных. Препаратами сравнения являлись амоксициллин (п = 3), ко-амоксиклав (п = 3), эритромицин (п= 1), цефаклор (п = 1), кларитромицин (п = 1), рокситромицин (п = 1) и пенициллин (п = 1). Продолжительность курсов лечения антибиотиками сравнения составляла 10 дней, за исключением одной работы, в которой амоксициллин применяли в течение 14 дней.

В общей сложности в этих исследованиях приняли участие 1742 пациента с острым синуситом. Частота клинической неэффективности не отличалась в группе азитромицина (6 %, 55/912) и группе препаратов сравнения (6,3 %, 52/830). Бактериологическую эффективность оценить не удалось в связи с ограниченным количеством данных.

При тонзиллите/фарингите в поисках альтернативы фепоксиметилпенициллину были исследованы многие антибиотики из группы b-лактамов и макролидов. Сравнению укороченных (5—8 дней) курсов терапии пероральными пенициллинами, цефалоспоринами и макролидами с 10-дневным курсом лечения пероральным пенициллином было посвящено около 30 клинических исследований [57]. Наиболее хорошо изученным в этом отношении препаратом является азитромицин. Как уже указывалось выше, частота неудач при лечении БГСА-фа-рингита феноксиметилпенициллином достигает 35 %. Не исключено, что одной из причин этого наряду с плохой приверженностью пациентов лечению может быть выживание некоторых штаммов возбудителя в качестве внутриклеточного патогена [6]. Несмотря на то что БГСА является внеклеточным микроорганизмом, показано, что он может выживать в эпителиальных клетках легких как in vitro, так и in vivo [58, 59]. Проникновению микроорганизмов в клетки эпителия миндалин и персистенции там способствует наличие у некоторых штаммов стрептококков фибронектинсвязывающих белков. В одном из исследований показано, что фибронектинсвязывающие белки продуцировали 92 % штаммов S. pyogenes, выделенных у носителей, и только 30 % штаммов, успешно элиминированных в процессе лечения [58].

Для эрадикации внутриклеточно расположенных возбудителей необходим антибиотик, создающий высокие концентрации в клетках, и именно таким антибиотиком является азитромицин. Показано, что азитромицин проявляет в отношении БГСА ВЫСОКУЮ активность in vitro (МПК90 0,1 мг) [6]. После окончания 3-5 дневных курсов лечения концентрации препарата, превышающие МПКдля БГСА, сохраняются на протяжении не менее 10 дней [60].

В период с 1993 по 2002 г. было проведено 12 проспективных исследований у детей с БГСА-фарингитом, в которых азитромицин сравнивали с другими антибиотиками, преимущественно феноксиметилпенициллином [36]. Во всех исследованиях оценивали клиническую и бактериологическую эффективность в конце лечения, обычно через 10—17 дней, а в 10 исследованиях — также через месяц после включения. Анализ результатов этих исследований показывает, что в конце терапии клиническая эффективность азитромици-на превышала 90 %. По клинической эффективности азитромицин, по крайней мере, не уступал препаратам сравнения, а в двух исследованиях достоверно превосходил их. По бактериологической эффективности 5-дневный курс азитромицина (12 мг/кг/сут) превосходил 10-дневный курс феноксиметилпенициллина [61].

Результаты применения 3-дневных курсов азитромицина (10 мг/кг/сут) в отношении эрадикации возбудителя оказались более противоречивыми. В 5 исследованиях азитромицин проявлял равную с феноксиметипенициллином бактериологическую эффективность, в 5 других — уступат препарату сравнения [36]. Однако еще в одном исследовании было показано, что эффективность бактериологического излечения при использовании 3-дневных курсов можно значительно увеличить путем повышения дозы азитромицина с 10 мг/кг до 20 мг/кг [62]. По всем параметрам эффективности 3-дневный курс азитромицина в дозе 20 мг/кг был статистически эквивалентен 10-дневному курсу феноксиметилпенициллина, принимаемого 3 раза в сутки. Таким образом, эти исследования показали, что для эрадикации БГСА необходима курсовая доза азитромицина 60 мг/кг, которую можно принимать но 12 мг/кг в течение 5 дней или по 20 мг/кг в течение 3 дней.

В настоящее время короткие курсы азитромицина рассматриваются в качестве терапии второй линии после неудачи лечения пенициллином, причем в этом случае азитромицин является более затратно-эффективной альтернативой эритромицину [63]. Применение азитромицина в качестве препарата выбора при БГСА-фарингите наряду с экономическим фактором сдерживают опасения по поводу нарастания устойчивости S. pyogenes к макролидам [64].

Таким образом, результаты контролируемых клинических исследований и их мета-анализа свидетельствуют о том, что азитромицин является эффективным и безопасным препаратом при остром среднем отите, остром бактериальном синусите и тонзиллите/фарингите, позволяющим значительно повысить приверженность пациентов лечению. Однако в современных российских рекомендациях по терапии этих заболеваний ему отводится место средства второй линии, несмотря на то что в США он уже рекомендован как препарат выбора при инфекциях респираторного тракта.

Короткие курсы Су маме да (азитромицина) при инфекциях верхних дыхательных путей и ЛОР-органов

Обсуждаются основные принципы антибактериальной терапии острого среднего отита, тонзиллита/фарингита и синусгита у взрослых и детей. Подчеркивается, что правильный выбор лечения при инфекциях верхних дыхательных путей и ЛОР-органов имеет наряду с клиническим большое экономическое значение. Кроме того, адекватная терапия играет важную роль в профилактике бактериальной резистентности. Отмечается, что важным фактором успешности антибактериальной терапии является аккуратность соблюдения пациентом назначенного режима лечения, что в значительной степени за -висит от количества приемов антибиотика в день и продолжительности назначаемого курса. С этой точки зрения очень перспективным представляется использование для лечения инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов азитромицина, благоприятные фармакокине-тические свойства которого позволяют назначать этот препарат однократно в сутки короткими курсами по 3-5 дней. Рассматриваются результаты многочисленных контролируемых исследований, свидетельствующие о высокой эффективности и хорошей переносимости такого режима применения азитромицина.

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Азитромицин

3 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
3 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.

Капсулы	1 капс.
азитромицин	500 мг

Фармакологическое действие

Антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы макролидов-азалидов, действует бактериостатически. Связываясь с 50S субъединицей рибосом, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции, подавляет синтез белка, замедляет рост и размножение бактерий, в высоких концентрациях оказывает бактерицидный эффект. Действует на вне- и внутриклеточно расположенных возбудителей.

Микроорганизмы могут быть изначально устойчивыми к действию антибиотика или могут приобретать устойчивость к нему.

Шкала чувствительности микроорганизмов к азитромицину (Минимальная ингибирующая концентрация (МИК), мг/л):

Микроорганизмы	МИК, мг/л
Микроорганизмы	Чувствительные	Устойчивые
Staphylococcus spp.	≤ 1	> 2
Staphylococcus spp. групп A, В, C, G	≤ 0.25	> 0.5
Streptococcus pneumoniae	≤ 0.25	> 0.5
Haemophilus influenzae	≤0.12	> 4
Moraxella catarrhalis	≤ 0.5	> 0.5
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0.25	> 0.5

аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (метилциллинчувствительные), Streptococcus pneumoniae (пенициллинчувствительные), Streptococcus pyogenes;

аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae;

анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp.;

прочие: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Borrelia burgdoferi.

Умеренно чувствительны или нечувствительны:

аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus pneumoniae (умеренно чувствительные или резистентные к пенициллину).

аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Staphylococci spp. (метициллинустойчивые), Staphylococus aureus (включая метициллинчувствительные штаммы), Staphylococus pneumoniae, Staphylococcus spp. группы А (бета-гемолитические). Азитромицин не активен в отношении штаммов грамположительных бактерий, устойчивых к эритромицину.

группа Bacteroides fragilis.

Фармакокинетика

После приема внутрь азитромицин хорошо всасывается и быстро распределяется в организме. Биодоступность после однократного приема 0.5 г - 37% (эффект "первого прохождения" через печень), C max после перорального приема 0.5 г - 0.4 мг/л, время достижения максимальной концентрации (ТC max ) - 2-3 ч.

Концентрация в тканях и клетках в 10-50 раз выше, чем в сыворотке крови. V d - 31.1 л/кг, связывание с белками плазмы обратно пропорционально концентрации в крови и оставляет 7-50%.

Азитромицин кислотоустойчив, липофилен. Легко проходит через гистогематические барьеры, хорошо проникает в дыхательные пути, мочеполовые органы и ткани, в т.ч. в предстательную железу, кожу и мягкие ткани. К месту инфекции транспортируется также фагоцитами (полиморфно-ядерными лейкоцитами и макрофагами), где высвобождается в присутствии бактерий. Проникает через мембраны клеток и создает в них высокие концентрации, что особенно важно для эрадикации внутриклеточно расположенных возбудителей. В очагах инфекции концентрации на 24-34% выше, чем в здоровых тканях и коррелируют с выраженностью воспалительного процесса. Сохраняется в эффективных концентрациях в течение 5-7 дней после приема последней дозы.

В печени деметилируется, образующиеся метаболиты неактивны. В метаболизме азитромицина участвуют изоферменты CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, ингибитором которых он является. Плазменный клиренс - 630 мл/мин: T 1/2 между 8 и 24 ч после приема - 14-20 ч, T 1/2 в интервале от 24 до 72 ч - 41 ч.

Более 50% азитромицина выводится кишечником в неизмененном виде, 6% - почками. Прием пищи существенно изменяет фармакокинетику C max увеличивается (на 31%), AUC не изменяется.

У пожилых мужчин (65-85 лет) фармакокинетические параметры не меняются, у женщин увеличивается C max (на 30-50%).

Показания препарата Азитромицин

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов: фарингит, тонзиллит, синусит, средний отит;
инфекции нижних дыхательных путей: острый бронхит, обострение хронического бронхита, пневмония, в т.ч. вызванная атипичными возбудителями;
инфекции кожи и мягких тканей: угри обыкновенные средней степени тяжести, рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы;
начальная стадия болезни Лайма (боррелиоз) - мигрирующая эритема (erythema migrans);
инфекции мочеполовых путей, вызванные Chlamydia trachomatis (уретрит, цервицит).

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
A46	Рожа
A48.1	Болезнь легионеров
A56.0	Хламидийные инфекции нижних отделов мочеполового тракта
A56.1	Хламидийные инфекции органов малого таза и других мочеполовых органов
A69.2	Болезнь Лайма
H66	Гнойный и неуточненный средний отит
J01	Острый синусит
J02	Острый фарингит
J03	Острый тонзиллит
J04	Острый ларингит и трахеит
J15	Бактериальная пневмония, не классифицированная в других рубриках
J15.7	Пневмония, вызванная Mycoplasma pneumoniae
J16.0	Пневмония, вызванная хламидиями
J20	Острый бронхит
J31.2	Хронический фарингит
J32	Хронический синусит
J35.0	Хронический тонзиллит
J37	Хронический ларингит и ларинготрахеит
J42	Хронический бронхит неуточненный
L01	Импетиго
L02	Абсцесс кожи, фурункул и карбункул
L03	Флегмона
L08.0	Пиодермия
L30.3	Инфекционный дерматит (инфекционная экзема)
L70	Угри
N34	Уретрит и уретральный синдром
N72	Воспалительная болезнь шейки матки (в т.ч. цервицит, эндоцервицит, экзоцервицит)
T79.3	Посттравматическая раневая инфекция, не классифицированная в других рубриках

Режим дозирования

Азитромицин принимают внутрь 1 раз/сут по 500 мг, независимо от приема пищи.

Взрослым (включая пожилых людей) и детям старше 12 лет с массой тела свыше 45 кг

При инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, ЛОР-органов, кожи и мягких тканей: по 500 мг 1 раз/сут в течение 3-х дней (курсовая доза - 1.5 г).

При угрях обыкновенных средней степени тяжести: по 2 капс. 250 мг 1 раз/сут в течение 3-х дней, затем по 250 мг 2 раза в неделю в течение 9 дней. Курсовая доза - 6.0 г.

При мигрирующей эритеме: в первый день одновременно 2 капс. по 500 мг, затем со 2-го по 5-й день по 500 мг ежедневно. Курсовая доза 3.0 г.

При инфекциях мочеполовых путей, вызванных Chlamydia trachomatis (уретрит, цервицит): одномоментно 2 капс. по 500 мг.

Назначение пациентам с нарушениями функции почек : для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (КК > 40 мл/мин) коррекция не требуется.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, жидкий стул, метеоризм, расстройство пищеварения, анорексия, запор, изменение цвета языка, псевдомембранозный колит, холестатическая желтуха, гепатит, изменение лабораторных показателей функции печени, печеночная недостаточность, некроз печени (возможно со смертельным исходом).

Аллергические реакции: зуд, кожные высыпания, ангионевротический отек, крапивница, фотосенсибилизация, анафилактическая реакция (в редких случаях со смертельным исходом), многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный нскролиз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, аритмия, желудочковая тахикардия, увеличение интервала QT, двунаправленная желудочковая тахикардия.

Со стороны нервной системы: головокружение/вертиго, головная боль, судороги, сонливость, парестезия, астения, бессонница, гиперактивность, агрессивность, беспокойство, нервозность.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, обратимое нарушение слуха вплоть до глухоты (при приеме высоких доз в течение длительного времени), нарушение восприятия вкуса и запаха.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения, нейтропения, эозинофилия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия.

Со стороны мочеполовой системы: интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Прочие: вагинит, кандидоз.

Противопоказания к применению

тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность;
детский возраст до 12 лет с массой тела менее 45 кг (для данной лекарственной формы);
грудное вскармливание;
одновременный прием с эрготамином и дигидроэрготамином;
гиперчувствительность к антибиотикам группы макролидов.

умеренные нарушения функции печени и почек;
при аритмиях или предрасположенности к аритмиям и удлинению интервала QT;
при совместном применении терфенадина, варфарина, дигоксина.

Применение при беременности и кормлении грудью

Азитромицин при беременности рекомендуется применять только в случаях, когда ожидаемая польза от его приема для матери превышает потенциальный риск для плода.

Во время лечения азитромицином грудное вскармливание приостанавливают.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности. С осторожностью применять при умеренных нарушениях функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан при тяжелой почечной недостаточности.

Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (КК > 40 мл/мин) коррекция не требуется.

Применение у детей

Противопоказание для данной лекарственной формы - детский возраст до 12 лет с массой тела менее 45 кг.

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

В случае пропуска приема антибиотика, пропущенную дозу следует принять как можно раньше, а последующие дозы принимать с интервалом в 24 ч.

После отмены терапии азитромицином реакции гиперчувствительности у некоторых пациентов могут сохраняться в течение продолжительного времени и могут потребовать специфической терапии под наблюдением врача.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая вероятность развития побочных эффектов со стороны ЦНС следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Передозировка

Симптомы: временная потеря слуха, тошнота, рвота, диарея.

Лекарственное взаимодействие

Антацидные средства не влияют на биодоступность азитромицина, но уменьшают максимальную концентрацию в крови на 30%, поэтому препарат следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 2 ч после приема этих препаратов и еды.

При парентеральном применении азитромицин не влияет на концентрацию циметидина, эфавиренза, флуконазола, индинавира, мидазолама, триазолама, ко-тримоксазола (сульфаметоксазол + триметоприм) в плазме при совместном применении, однако не следует исключать возможность таких взаимодействий при назначении азитромицина для приема внутрь.

При необходимости совместного применения с циклоспорином рекомендуется контролировать содержание циклоспорина в крови.

При совместном приеме дигоксина и азитромицина необходимо контролировать концентрацию дигоксина в крови, т.к. многие макролиды повышают всасывание дигоксина в кишечнике, увеличивая тем самым его концентрацию в плазме крови.

При необходимости совместного приема с варфарином рекомендуется проводить тщательный контроль протромбинового времени.

Одновременный прием терфенадина и антибиотиков класса макролидов вызывает аритмию и удлинение QT интервала. Исходя из этого, нельзя исключить вышеуказанных осложнений при совместном приеме терфенадина и азитромицина. Поскольку существует возможность ингибирования изофермента CYP3А4 азитромицином в парентеральной форме при совместном применении с циклоспорином, терфенадином, алкалоидами спорыньи, цизапридом, пимозидом, хинидином, астемизолом и другими препаратами, метаболизм которых происходит с участием этого изофермента, следует учитывать возможность такого взаимодействия при назначении азитромицина для приема внутрь.

При совместном применении азитромицина и зидовудина азитромицин не влияет на фармакокинетические параметры зидовудина в плазме крови или на выведение зидовудина почками и его глюкуронированного метаболита. Тем не менее, увеличивается концентрация активного метаболита — фосфорилированного зидовудина в моноядерных клетках периферических сосудов. Клиническое значение данного факта неясно.

При одновременном приеме макролидов с эрготаминами и дигидроэрготамином возможно проявление их токсического действия.

Условия хранения препарата Азитромицин

Хранить в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Азитромицин

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые; на поперечном разрезе видны два слоя, внутренний слой белого или почти белого цвета.

1 таб.
азитромицина дигидрат	262.03 мг,
что соответствует содержанию азитромицина	250 мг

Вспомогательные вещества: лактитол - 300 мг, кроскармеллоза натрия - 35 мг, гипролоза - 35 мг, крахмал прежелатинизированный - 20 мг, магния стеарат - 14 мг, натрия лаурилсульфат - 3.5 мг, кремния диоксид коллоидный - 3.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 102 - 700 мг.

Состав пленочной оболочки: гипромеллоза - 9.49 мг, титана диоксид - 5.2 мг, макрогол-4000 - 3.74 мг, тальк - 1.12 мг, повидон К-17 - 0.42 мг, краситель хинолиновый желтый - 0.03 мг.

6 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

1 таб.
азитромицина дигидрат	524.06 мг,
что соответствует содержанию азитромицина	500 мг

Вспомогательные вещества: лактитол - 600 мг, кроскармеллоза натрия - 70 мг, гипролоза - 70 мг, крахмал прежелатинизированный - 40 мг, магния стеарат - 28 мг, натрия лаурилсульфат - 7 мг, кремния диоксид коллоидный - 7 мг, целлюлоза микрокристаллическая 102 - 1400 мг.

Состав пленочной оболочки: гипромеллоза - 18.98 мг, титана диоксид - 10.4 мг, макрогол-4000 - 7.49 мг, тальк -2.24 мг, повидон К-17 - 0.83 мг, краситель хинолиновый желтый - 0.06 мг.

3 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Антибиотик группы макролидов, является представителем азалидов. Обладает широким спектром противомикробного действия. Механизм действия азитромицина связан с подавлением синтеза белка микробной клетки. Связываясь с 50S-субъединицей рибосом, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции, подавляет синтез белка, замедляет рост и размножение бактерий. В высоких концентрациях оказывает бактерицидное действие.

Обладает активностью в отношении ряда грамположительных, грамотрицательных, анаэробных, внутриклеточных и других микроорганизмов.

К азитромицину чувствительны грамположительные кокки: Streptococcus pneumoniae (пенициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные штаммы); аэробные грамотрицательные бактерии: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae; некоторые анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyriomonas spp.; а также Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Borrelia burgdorferi.

Микроорганизмы с приобретенной резистентностью к азитромицину: аэробные грамположительные микроорганизмы - Streptococcus pneumoniae (пенициллин-резистентные штаммы и штаммы со средней чувствительностью к пенициллину).

Микроорганизмы с природной резистентностью: аэробные грамположительные микроорганизмы - Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (метициллин-резистентные штаммы), анаэробные микроорганизмы - Bacteroides fragilis.

Описаны случаи перекрестной резистентности между Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus (метициллин-резистентные штаммы) к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидам.

Фармакокинетика

После приема внутрь азитромицин хорошо всасывается и быстро распределяется в организме. После однократного приема в дозе 500 мг биодоступность составляет 37% за счет эффекта "первого прохождения" через печень. C max в плазме крови достигается через 2-3 ч и составляет 0.4 мг/л.

Связывание с белками обратно пропорционально концентрации в плазме крови и составляет 7-50%. Кажущийся V d составляет 31.1 л/кг. Проникает через мембраны клеток (эффективен при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями). Транспортируется фагоцитами к месту инфекции, где высвобождается в присутствии бактерий. Легко проникает через гистогематические барьеры и поступает в ткани. Концентрация в тканях и клетках в 10-50 раз выше, чем в плазме, а в очаге инфекции - на 24-34% больше, чем в здоровых тканях.

Азитромицин метаболизируется в печени. Метаболиты не обладают противомикробной активностью.

T 1/2 очень длинный - 35-50 ч. T 1/2 из тканей значительно больше. Терапевтическая концентрация азитромицина сохраняется до 5-7 дней после приема последней дозы. Азитромицин выводится, в основном, в неизмененном виде - 50% через кишечник, 6% почками.

Показания активных веществ препарата Азитромицин

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к азитромицину микроорганизмами: инфекции верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов (синусит, тонзиллит, фарингит, средний отит); инфекции нижних отделов дыхательных путей (острый бронхит, обострение хронического бронхита, пневмония, в т.ч. вызванная атипичными возбудителями); инфекции кожи и мягких тканей (угри обыкновенные средней степени тяжести, рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы); неосложненные инфекции мочеполовых путей, вызванные Chlamydia trachomatis (уретрит и/или цервицит); начальная стадия болезни Лайма (боррелиоз) - мигрирующая эритема (erythema migrans).

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
A46	Рожа
A48.1	Болезнь легионеров
A56.0	Хламидийные инфекции нижних отделов мочеполового тракта
A56.1	Хламидийные инфекции органов малого таза и других мочеполовых органов
A69.2	Болезнь Лайма
H66	Гнойный и неуточненный средний отит
J01	Острый синусит
J02	Острый фарингит
J03	Острый тонзиллит
J04	Острый ларингит и трахеит
J15	Бактериальная пневмония, не классифицированная в других рубриках
J15.7	Пневмония, вызванная Mycoplasma pneumoniae
J16.0	Пневмония, вызванная хламидиями
J20	Острый бронхит
J31.2	Хронический фарингит
J32	Хронический синусит
J35.0	Хронический тонзиллит
J37	Хронический ларингит и ларинготрахеит
J42	Хронический бронхит неуточненный
L01	Импетиго
L08.0	Пиодермия
L08.8	Другие уточненные местные инфекции кожи и подкожной клетчатки
L30.3	Инфекционный дерматит (инфекционная экзема)
L70	Угри
N34	Уретрит и уретральный синдром
N72	Воспалительная болезнь шейки матки (в т.ч. цервицит, эндоцервицит, экзоцервицит)

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от диагноза, тяжести заболевания, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, нейтропения, эозинофилия; очень редко - тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, ангионевротический отек и анафилаксия (в редких случаях с летальным исходом) многоформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Некоторые из таких реакций, развившихся при применении азитромицина, приобретали рецидивирующее течение и требовали продолжительного лечения и наблюдения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, зуд, крапивница, дерматит, сухость кожи, потливость; редко - реакция фотосенсибилизации; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, нарушение вкусовых ощущений, парестезия, сонливость, бессонница, нервозность; редко - ажитация; частота неизвестна - гипестезия, тревога, агрессия, обморок, судороги, психомоторная гиперактивность, потеря обоняния, извращение обоняния, потеря вкусовых ощущений, миастения, бред, галлюцинации.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - расстройство слуха, вертиго; частота неизвестна - нарушение слуха вплоть до глухоты и/или шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, приливы крови к лицу; частота неизвестна - снижение АД, увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия типа "пируэт", желудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея; часто - тошнота, рвота, боль в животе; нечасто - метеоризм, диспепсия, запор, гастрит, дисфагия, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта, отрыжка, язвы слизистой оболочки полости рта, повышение секреции слюнных желез; очень редко - изменение цвета языка, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - нарушение функции печени, холестатическая желтуха; частота неизвестна - печеночная недостаточность (в редких случаях с летальным исходом в основном на фоне тяжелого нарушения функции печени), некроз печени, фульминантный гепатит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - остеоартрит, миалгия, боль в спине, боль в шее; частота неизвестна - артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - дизурия, боль в области почек; частота неизвестна - интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны половой системы: нечасто - метроррагия, нарушение функции яичек.

Инфекционные заболевания: нечасто - кандидоз (в т.ч. слизистой оболочки полости рта и гениталий); частота неизвестна - псевдомембранозный колит.

Со стороны лабораторных показателей: часто - снижение количества лимфоцитов, повышение количества эозинофилов, повышение количества базофилов, повышение количества моноцитов, повышение количества нейтрофилов, снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови; нечасто - повышение активности АСТ, АЛТ, повышение концентрации билирубина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, изменение содержания калия в плазме крови, повышение активности ЩФ в плазме крови, повышение содержания хлора в плазме крови, повышение концентрации глюкозы в крови, увеличение количества тромбоцитов, повышение гематокрита, повышение концентрации бикарбонатов в плазме крови, изменение содержания натрия в плазме крови.

Прочие: нечасто - астения, недомогание, анорексия, ощущение усталости, отек лица, боль в груди, лихорадка, периферические отеки.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину, другим макролидам или кетолидам; нарушения функции печени тяжелой степени; одновременное применение с эрготамином и дигидроэрготамином; детский возраст до 6 месяцев (для лекарственной формы порошок для приготовления суспензии); детский возраст до 3 лет (для лекарственной формы таблетки 125 мг), детский возраст до 12 лет с массой тела менее 45 кг (для лекарственной формы таблетки 500 мг).

С осторожностью: миастения; нарушение функции печени легкой и средней степени; терминальная почечная недостаточность с СКФ менее 10 мл/мин; пациенты с наличием проаритмогенных факторов (особенно в пожилом возрасте) - с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT, пациенты, получающие терапию антиаритмическими средствами классов IA (хинидин, прокаинамид) и III (дофетилид, амиодарон и соталол), цизапридом, терфенадином, антипсихотическими препаратами (пимозид), антидепрессантами (циталопрам), фторхинолонами (моксифлоксацин и левофлоксацин), с нарушениями водно-электролитного баланса, особенно при гипокалиемии или гипомагниемии, с клинически значимой брадикардией, аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью; одновременное применение дигоксина, варфарина, циклоспорина.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения азитромицина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение при нарушении функции печени тяжелой степени.

С осторожностью применяют при нарушении функции печени легкой и средней степени.

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Противопоказано применение в детском возрасте до 6 месяцев (для лекарственной формы порошок для приготовления суспензии); в возрасте до 3 лет (для лекарственной формы таблетки 125 мг), в возрасте до 12 лет с массой тела менее 45 кг (для лекарственной формы таблетки 500 мг).

Применение у пожилых пациентов

У пожилых пациентов возможно наличие проаритмогенных состояний, следует с осторожностью применять азитромицин в связи с высоким риском развития аритмий, в т.ч. желудочковой аритмии типа "пируэт".

Особые указания

С осторожностью следует применять у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени из-за возможности развития фульминантного гепатита и тяжелой печеночной недостаточности. При наличии симптомов нарушения функции печени, таких как быстро нарастающая астения, желтуха, потемнение мочи, склонность к кровотечениям, печеночная энцефалопатия терапию азитромицином следует прекратить и провести исследование функционального состояния печени.

Как и при применении других антибактериальных препаратов, при терапии азитромицином следует регулярно обследовать пациентов на наличие невосприимчивых микроорганизмов и признаков развития суперинфекций, в т.ч. грибковых.

Азитромицин не следует применять более длительными курсами, чем указано в инструкции, т.к. фармакокинетические свойства азитромицина позволяют рекомендовать короткий и простой режим дозирования.

При длительном применении азитромицина возможно развитие псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, как в виде легкой диареи, так и тяжелого колита. При развитии антибиотик-ассоциированной диареи на фоне применения азитромицина, а также через 2 месяца после окончания терапии следует исключить псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile. Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.

При лечении макролидами, в т.ч. азитромицином, наблюдалось удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, повышающих риск развития сердечных аритмий, в т.ч. аритмии типа "пируэт".

Применение азитромицина может спровоцировать развитие миастенического синдрома или вызвать обострение миастении.

Отмечены единичные случаи серьезных аллергических реакций, включая ангионевротический отек и анафилаксию (редко с летальным исходом), дерматологических реакций, включая острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформную эритему, лекарственную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Некоторые из реакций имели рецидивирующий характер и требовали более длительного наблюдения и лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При развитии нежелательных эффектов со стороны нервной системы и органа зрения пациенты должны соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение антибиотиков группы макролидов, в т.ч. азитромицина, с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин, приводит к повышению концентрации субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. При одновременном применении дигоксина или дигитоксина с азитромицином возможно значительное повышение концентрации сердечных гликозидов в плазме крови и риск развития гликозидной интоксикации.

При одновременном применении азитромицина с варфарином описаны случаи усиления эффектов последнего.

Азитромицин слабо взаимодействует с изоферментами системы цитохрома Р450.

Учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, одновременное применение азитромицина с производными алкалоидов спорыньи не рекомендуется.

В фармакокинетических исследованиях влияния разовой дозы циметидина на фармакокинетику азитромицина не выявлено изменений фармакокинетики азитромицина, при условии применения циметидина за 2 ч до азитромицина.

Сообщалось о потенцирование антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицина и антикоагулянтов непрямого действия (производные кумарина). Следует учитывать необходимость проведения частого мониторинга протромбинового времени при применении азитромицина у пациентов, которые получают пероральные антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с циклоспорином. В случае необходимости одновременного применения необходимо проводить мониторинг концентрации циклоспорина в плазме крови и соответственно корректировать дозу.

Было установлено, что одновременное применение терфенадина и макролидов может вызвать аритмию и удлинение интервала QT.

При одновременном применении с дизопирамидом описан случай развития желудочковой фибрилляции.

При одновременном применении с ловастатином описаны случаи развития рабдомиолиза.

При одновременном применении с рифабутином повышается риск развития нейтропении и лейкопении.

Читайте также: