Антигистаминные препараты 3 поколения при атопическом дерматите

Обновлено: 24.04.2024

М. Трофимов, канд. мед. наук

Приход весны дает о себе знать не только началом буйного растительного цветения, но и увеличением частоты поллинозов и других сезонных аллергических заболеваний, а противоаллергические препараты в этот период становятся предметом повышенного спроса в аптеках. Впрочем, средства для профилактики и лечения аллергических реакций занимают один из важнейших сегментов фармацевтического рынка независимо от сезона, ведь заболеваемость хроническими круглогодичными аллергозами неуклонно растет. Безвозвратно канули в Лету те времена, когда, оперируя тремя-четырьмя доступными и знакомыми по справочнику Машковского препаратами, врач или аптечный работник мог жить спокойно, считая проблему лечения аллергии решенной. Сейчас отечественным специалистам доступны все (или практически все) достижения мировой фармакологической науки в этой области. А они значительны одних только монокомпонентных антигистаминных препаратов для системного применения сегодня насчитывается более 60, не говоря уже об их комбинациях и новых средствах других групп, применяемых для лечения аллергии антагонистов лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст), ингибиторов 5-липоксигеназы (зелиутон), стабилизаторов мембран тучных клеток, антихемотаксических агентов и др. При таком обширном терапевтическом арсенале перед специалистом неизбежно встает проблема оптимального выбора.

Класс один свойства разные

Несмотря на появление новых групп противоаллергических средств, наиболее широкое применение по-прежнему находят антагонисты медиаторов аллергии, которые в силу инерции продолжают называть антигистаминными препаратами, или гистаминоблокаторами. Следует заметить, что этот термин несколько устарел, поскольку не отражает особенностей фармакодинамики большинства новых препаратов, являющихся антагонистами не только гистамина, но и других медиаторов аллергии (серотонина, брадикинина, лейкотриенов). Созданные в последние десятилетия препараты способны также оказывать дополнительное действие на процессы аллергического воспаления.

Тем не менее, основным механизмом противоаллергического эффекта средств этого класса остается способность конкурентно блокировать H1-рецепторы гистамина, не оказывая выраженного влияния на Н 2 - и Н 3 -рецепторы. Как известно, биологические эффекты гистамина весьма разнообразны и зависят от точки приложения этого медиатора. Со стороны респираторной системы это могут быть бронхоспазм, отек слизистой оболочки полости носа, гиперсекреция; со стороны кожи зуд, гиперемия, буллезная реакция; пищеварительного тракта и других внутренних органов спазм гладкой мускулатуры, кишечная колика, стимуляция желудочной секреции; сердечно-сосудистой системы повышение проницаемости сосудистой стенки и расширение капилляров, гипотензия, нарушения сердечного ритма. Широкий спектр эффектов гистамина обусловливает целесообразность применения антигистаминных средств при многих заболеваниях, в первую очередь при крапивнице, атопическом дерматите и бронхиальной астме, сезонных и круглогодичных аллергических ринитах и конъюнктивитах, лекарственной аллергии и т. п. H 1 -блокаторы не способны вытеснить гистамин из связи с рецепторами, поскольку они взаимодействуют только со свободными или освобождаемыми рецепторами. Соответственно, эти препараты наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случае уже развившейся реакции способны только уменьшить степень ее выраженности. Несмотря на успехи аллергологии, выявить потенциальный аллерген удается далеко не у всех пациентов, да и результаты специфической десенсибилизации не всегда удовлетворительны. Поэтому прием антигистаминных препаратов нередко остается единственным способом, позволяющим облегчить жизнь больным с тяжелыми атопическими аллергозами.

Чтобы было проще ориентироваться в море антигистаминных средств, определим основные «маяки». В классификации АТС ВОЗ пересмотра 2004 года [7] по химической принадлежности выделено шесть основных групп антигистаминных препаратов для системного применения (рис. 1).

Рисунок 1. Антигистаминные средства для системного применения

Особенности химической структуры определяют некоторые фармакотерапевтические свойства препаратов. Для большинства производных этаноламина характерны выраженный Мхолинолитический и седативный эффекты. Алкиламины являются одними из наиболее активных антагонистов Н 1 -рецепторов, при этом седативные свойства у них обычно выражены слабо; у некоторых пациентов они могут вызывать повышение возбудимости нервной системы. Большинство производных пиперазина также проявляет слабый седативный эффект (кроме гидроксизина). Холинолитические свойства фенотиазинов аналогичны производным этиленамина. Препараты фенотиазинового ряда часто применяют как противорвотные средства. Производные пиперазина отличаются высокой селективностью по отношению к Н 1 -рецепторам при отсутствии или слабой выраженности холинолитических свойств и влияния на ЦНС.

Поколение за поколением

С клинической точки зрения более важным представляется выделение трех генераций антигистаминных средств с учетом не столько времени их создания, сколько наличия у них дополнительных свойств и фармакодинамических особенностей (табл. 1). В общих чертах отличия между ними можно охарактеризовать следующим образом. Препараты I поколения действуют на периферические и центральные рецепторы гистамина, вызывают седативный эффект, не обладают дополнительным антиаллергическим действием. Средства II поколения в отличие от своих предшественников действуют только на периферические H 1 -гистаминорецепторы, не оказывают седативного влияния, обладают рядом дополнительных противоаллергических эффектов. К сожалению, некоторым из них присущ кардиотоксический эффект. Принципиальное отличие антигистаминных препаратов последнего, третьего поколения заключается в том, что они являются активными метаболитами средств II поколения, поэтому лишены негативного влияния на сердце.

Таблица 1. Представители новых поколений антигистаминных средств

Фармакокинетические свойства «классических» и новых антигистаминных средств значительно различаются. Препараты II поколения имеют сходную структуру центральной части молекулы; особенности всасывания, распределения и выведения каждого из них зависят от радикалов или боковых цепей, присоединенных к этой центральной части [10]. Современные антигистаминные препараты имеют большую длительность действия (1248 ч), что позволяет назначать их 12 раза в день, тогда как большинство препаратов I поколения имеют небольшую продолжительность действия (412 ч) и требуют приема несколько раз в сутки. Более длительное действие антигистаминных препаратов новых поколений связано с тем, что они неконкурентно связываются с Н 1 -рецепторами, а образовавшиеся в результате этого лиганд-рецепторные комплексы диссоциируют весьма медленно. Максимальный период полувыведения с учетом образования активного метаболита имеет астемизол (10 и более суток); он способен угнетать кожные реакции на гистамин и аллергены в течение 68 нед. Антигистаминные препараты II поколения хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация исходного соединения в плазме крови обычно наблюдается через 13 ч, а максимальная концентрация активного метаболита, если таковой образуется, спустя 0,52 ч [9]. Одновременный прием пищи по-разному влияет на их всасывание: абсорбция астемизола при этом снижается на 60%, всасывание эбастина и лоратадина повышается, а всасывание акривастина, азеластина и цетиризина не изменяется.

Степень сродства «старых» и новых препаратов к Н 1 -гистаминовым рецепторам приблизительно одинакова. Поэтому выбор препарата бывает обусловлен стоимостью курса лечения с учетом профиля безопасности и клинической целесообразности (наличие у препарата дополнительных противоаллергических эффектов или иных преимуществ) [3].

Ветераны еще послужат

Первый антигистаминный препарат (тимоксидиэтиламин), за создание которого один из его разработчиков D. Bovet в 1957 г. получил Нобелевскую премию, появился на рынке еще в 1937 году [13]. С тех пор и до начала 80-х годов на фармацевтический рынок поступило более 40 антигистаминных средств I поколения. Хотя эффективность этих препаратов в лечении аллергических заболеваний и подтверждена многолетней клинической практикой и ни у кого не вызывает сомнения их ценность значительно снижает наличие центрального действия, обусловленного способностью проникать через гематоэнцефалический барьер за счет липофильных свойств и электростатического заряда. Центральное действие проявляется седативным эффектом, сонливостью, снижением психомоторной активности, повышением аппетита и др. Прием данных препаратов противопоказан лицам, работа которых связана с потенциальной опасностью или требует повышенного внимания: водителям, пилотам, операторам. Седативный эффект усиливается под действием алкоголя и других веществ, угнетающих ЦНС (транквилизаторов, нейролептиков, седативных и др.) [2]. Кроме того, многие антигистаминные препараты I поколения обладают антихолинергической активностью и способны вызывать такие отрицательные явления, как сухость во рту, нарушение мочеиспускания, зрительные расстройства и др. Другим негативным свойством Н 1 -блокаторов I поколения является постепенное снижение их противоаллергической эффективности при длительном применении (тахифилаксия).

Несмотря на перечисленные выше недостатки, гистаминоблокаторы I поколения применяются и по сей день, главным образом благодаря известной клинической эффективности при сравнительной дешевизне, наличию форм для парентерального введения, а также просто в силу клинической инерции. В настоящее время их назначают преимущественно при аллергических реакциях немедленного типа (острая крапивница, анафилактический или анафилактоидный шок, отек Квинке, сывороточная болезнь, лекарственная аллергия, острые аллергические реакции на пищевые продукты), а также с профилактической целью при введении либераторов гистамина (тубокурарин).

Некоторые антигистаминные препараты I поколения могут быть полезны в ряде нетипичных клинических ситуаций, не связанных с аллергией. Например, поскольку средствам с холинолитическим эффектом (прометазин, хлоропирамин, фенирамин, хлорфенамин, дифенгидрамин) присуще «подсушивающее» действие на слизистые оболочки, их часто включают в состав комбинированных препаратов для симптоматического лечения простудных заболеваний. Центральное действие препаратов первой генерации позволяет использовать их для подавления кашля (дифенгидрамин, алимемазин, прометазин), кратковременной коррекции нарушений сна (дифенгидрамин, доксиламин), профилактики тошноты и головокружения при воздушной и морской болезни, синдроме Меньера (меклозин), а также для потенцирования эффекта анальгетиков в составе литических смесей (дифенгидрамин, алимемазин, прометазин).

Осторожность и еще раз осторожность

Начало 80-х годов было ознаменовано появлением антигистаминных средств нового поколения (терфенадин, астемизол, лоратадин), по антиаллергической активности сопоставимых с препаратами первой генерации, но при этом лишенных седативного эффекта. К достоинствам антигистаминных препаратов II поколения относятся высокое сродство к Н 1 -рецепторам, отсутствие влияния на холиновые и серотониновые рецепторы, быстрое наступление и большая продолжительность действия, отсутствие взаимодействия с алкоголем и психотропными средствами, отсутствие тахифилаксии при длительном приеме, наличие дополнительных противоаллергических эффектов (способность стабилизировать мембраны тучных клеток, подавлять индуцированное накопление эозинофилов в дыхательных путях и др.) и соответственно более широкий спектр показаний к применению (бронхиальная астма, атопический дерматит, поллиноз, аллергический ринит).

Было установлено, что терапевтический эффект антигистаминных средств II поколения практически полностью обусловлен их активными метаболитами, образующимися в печени при участии ферментов системы цитохрома P450, а негативное влияние на электрическую активность сердца вызвано неизмененными препаратами. Соответственно, при передозировке, нарушении функции печени или одновременном приеме ингибиторов микросомальных ферментов метаболизм исходных соединений замедляется, а их концентрация в плазме крови растет, отрицательно влияя на электрическую активность миокарда. Вероятность развития кардиотоксического эффекта этих препаратов увеличивается при одновременном назначении с макролидами (эритромицином, олеандомицином, азитромицином, кларитромицином), противогрибковыми средствами группы азолов (кетоконазолом и итраконазолом), некоторыми антиаритмическими средствами (хинидином, прокаинамидом, дизопирамидом), антидепрессантами (флуоксетином, сертралином и пароксетином), при употреблении грейпфрутового сока, а также у пациентов с выраженными нарушениями функции печени и электролитным дисбалансом. Справедливости ради следует отметить, что кардиотоксическое действие выявлено лишь у астемизола, терфенадина и экспериментально у эбастина, другие же представители антигистаминных препаратов II поколения подобного эффекта лишены.

Из препаратов II поколения только цетиризин не является метаболизируемым в организме «пролекарством», поскольку представляет собой активный метаболит гидроксизина, лишенный его центрального действия. Другой отличительной особенностью цетиризина является способность легко проникать в кожу и накапливаться в ней в высоких концентрациях, даже после однократного приема, что делает его средством выбора в лечении крапивницы и атопического дерматита [16, 18]. Ни в эксперименте, ни в клинических условиях аритмогенного действия у цетиризина не обнаружено [4].

Самые современные

В связи с выявлением упомянутой «ложки дегтя» в виде аритмогенного действия некоторых новых антигистаминных средств, дальнейшие усилия ученых были сконцентрированы на разработке препаратов на основе активных метаболитов, которые, сохранив все преимущества своих предшественников, были бы в то же время лишены их кардиотоксического действия даже при назначении в высоких дозах. Эти исследования завершились созданием антигистаминных средств III поколения. Кроме значительной селективности в отношении периферических Н 1 -рецепторов, отсутствия седативного и кардиотоксического действия, они обладают дополнительными противоаллергическими эффектами: тормозят выделение медиаторов системного аллергического воспаления, включая цитокины и хемокины (триптаза, лейкотриен С 4 , простагландин D 2 , интерлейкины 3, 4 и 8, фактор некроза опухоли TNF, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, RANTES), уменьшают экспрессию молекул адгезии (в том числе Р-селектина и ICAM1), подавляют хемотаксис и активацию эозинофилов и образование супероксидного радикала, снижают гиперреактивность бронхов и выраженность аллерген-индуцированного бронхоспазма [1, 5]. Активность метаболитов может быть в 24 раза выше по сравнению с исходным соединением (для метаболитов акривастина, эбастина и лоратадина) или такой же (для метаболитов астемизола и кетотифена), а период полувыведения и продолжительность лечебного действия некоторых метаболитов гораздо выше, чем у препарата-предшественника (терфенадин и фексофенадин, эбастин и каребастин).

Поэтому применение антигистаминных препаратов III поколения более оправдано при проведении долговременной терапии аллергических заболеваний, в генезе которых значительную роль играют медиаторы поздней фазы аллергического воспаления: круглогодичного аллергического ринита, сезонного аллергического ринита или риноконъюнктивита с продолжительностью сезонных обострений более 2 недель, хронической крапивницы, атопического дерматита, аллергического контактного дерматита. Особенности фармакокинетики, хороший профиль безопасности и высокая клиническая эффективность делают препараты III поколения наиболее перспективными антигистаминными средствами в настоящее время.

Фексофенадин представляет собой рацемическую смесь двух фармакологически активных изомеров активного метаболита терфенадина. Антигистаминный эффект начинает проявляться через 30 мин после приема внутрь, концентрация в крови достигает максимума в течение первых часов, длительность действия до 24 ч. Клинические испытания фексофенадина показали, что даже двух- и трехкратное превышение средней терапевтической дозы препарата не вызывает седативного эффекта [11, 14]. Фексофенадин не метаболизируется в организме, его фармакокинетический профиль не изменяется при нарушении функции печени и почек. Наряду с максимальной безопасностью, фексофенадин демонстрирует способность эффективно устранять симптомы сезонного аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы. В зависимости от показаний назначают в дозе 120 или 180 мг 1 раз в сутки соответственно.

Деслоратадин активный метаболит лоратадина, превосходящий исходное вещество по активности более чем в два с половиной раза. Широкий спектр противоаллергической и противовоспалительной активности деслоратадина обусловливает его высокую эффективность в лечении различных аллергических заболеваний [6] Кстати, деслоратадин единственный блокатор Н 1 -гистаминовых рецепторов, который в контролируемых исследованиях проявлял постоянный деконгестивный эффект, уменьшая заложенность носа и облегчая носовое дыхание при сезонном аллергическом рините [12]. Препарат эффективен и в том случае, если аллергический ринит сочетается с атопической бронхиальной астмой [15]. У больных хронической идиопатической крапивницей выраженный и стойкий эффект деслоратадина способствует быстрому купированию симптомов и улучшению качества жизни [8, 17]. Рекомендуемая суточная доза 5 мг. Период полувыведения деслоратадина составляет 2124 ч, что позволяет назначать препарат один раз в сутки.

Распространённые пищевые аллергены.

Как хорошо подать читателю статью об антигистаминных препаратах? Первым делом нужно заявить, что аллергия — страшная болезнь, которая косит людей миллионами, а лет через тридцать поразит всё население. Потом — сообщить, что у нас и только у нас можно прочесть про эффективные лекарства последнего поколения. Но признаемся сразу: на самом деле всё гораздо сложнее, а последнее поколение не такое уж и последнее. Ниже мы постараемся рассказать об антигистаминных препаратах всё, что только можно впихнуть в небольшую журнальную статью.

Напугать аллергической эпидемией можно, но сложно. Аллергических заболеваний много, их непросто собрать в кучку и подсчитать. Возьмём, к примеру, пыльцу — один из самых распространённых аллергенов. Международное исследование астмы и аллергии у детей, в котором принимали участие почти два миллиона человек из 105 стран, показало, что аллергии на пыльцу подвержены 22% подростков по всему миру. Этот показатель отличается в зависимости от региона: в Африке он составляет 29,5%, в Океании — 39,8%, в Северной Европе — 12,3%. Но эти данные учёные получили не в ходе тестов, а с помощью анкет. Их достоверность зависит от того, ошибались участники исследования или нет. А такое случается — к примеру, исследование, посвящённое аллергии на пенициллин показало, что болезнь обнаруживается только у 22% пациентов, которые на неё жалуются.

С пищевой аллергией тоже не всё так просто. Результаты исследований отличаются, в зависимости от того, какими методами пользовались учёные. Золотым стандартом в диагностике пищевой аллергии считается двойная слепая плацебо-контролируемая пищевая провокационная проба — во время этой процедуры пациент съедает предполагаемый аллерген под присмотром врача. На английском название метода часто сокращают до забавного «ди-би-пи-си-эф-си» — DBPCFC. В 2013 году Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии выпустила метаобзор исследований пищевой аллергии. Он показал, что учёные редко проводили DBPCFC, и полагались, в основном, на кожные пробы и анализы IgE , хотя эти методы существенно преувеличивают частоту заболевания. Если верить тому, что говорили сами участники исследований, распространённость пищевой аллергии в Европе составляет 5,9%. Но пищевые пробы показали 0,9% — это примерно в шесть с половиной раз меньше.

Как бы то ни было, тех, кто уже столкнулся с аллергией, статистика не особенно заботит — нужно чем-то лечиться. Желательно, так, чтобы не ощущать сонливости и других «побочек». Все знают, что от аллергии нужно пить антигистаминные препараты, но не всем известно, что ими к тому же лечат язвы, нарколепсию, а в будущем собираются воевать с болезнями Альцгеймера, Паркинсона, шизофренией и эпилепсией. Чтобы понять, как это лекарства одного класса лечат всё подряд и куда бежать аллергику, начнём с самого начала — с гистамина. Вещество, с которым нам предстоит бороться, — что оно делает?

Проще сказать, чего гистамин не делает. Он расширяет кровеносные сосуды («сужает любые») и увеличивает их проницаемость, способствует выделению желудочного сока, вызывает сокращение гладких мышц (в том числе, бронхов) и чесотку. А ещё работает как медиатор в головном мозге: регулирует сон и пробуждение, снижает судорожную активность, влияет на потребление пищи и воды, участвует в регуляции температуры тела и в процессе обучения. И, конечно, контролирует иммунный ответ: аллергический насморк, чихание и непереносимость котиков — это всё он, гистамин.

Как одному веществу удаётся выполнять столько разных функций? Дело в том, что в организме есть четыре типа рецепторов к гистамину, они расположены в разных органах и тканях. В мозге, гладкой мускулатуре, кровеносных сосудах и некоторых других тканях — рецепторы первого типа, H1. В слизистой желудка, гладкой мускулатуре, тканях сердца, хрящевой ткани и т. д. — рецепторы второго типа, H2. H3 «живут», в основном, в центральной нервной системе, например, в базальных ганглиях и гиппокампе, а в небольших количествах их можно найти в сердечно-сосудистой и пищеварительной системе. H4 локализованы в тканях кишечника, костном мозге, лейкоцитах, тимусе, селезёнке и др.

Воздействие гистамина на организм зависит от того, с каким рецептором он свяжется, поэтому для разных задач нужны разные лекарства. Антигистаминные препараты делят на H1-, H2-, H3-, H4-блокаторы. Если вы слышите фразу «антигистаминные препараты последнего (или нового) поколения», речь идёт о H1-блокаторах, которые используются для лечения аллергии. H2-блокаторы на поколения не делят, H3-блокаторы только начинают выходить на рынок, а до появления первых H4-антигистаминов на прилавках ещё далеко. Именно H1-блокаторы (их ещё называют «антагонистами» или «обратными агонистами» — в зависимости от типа) лечат аллергию.

Русская Википедия говорит о четырёх поколениях H1-блокаторов, но это неверно: на самом деле их всего два. Существование «новейших препаратов третьего поколения» — миф, но фармацевтические компании иногда используют этот термин в рекламных целях, а сайты об аллергии с удовольствием пишут на эту тему и вводят читателей в заблуждение. Давайте разберёмся, по какому принципу H1-блокаторы делятся на поколения.

Первые лекарства от аллергии легко преодолевали преграду между кровью и головным мозгом — так называемый гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — и вызывали сонливость. Помните, мы говорили о том, что гистамин регулирует сон и пробуждение? Он стимулирует активность мозга и отвечает за бодрствование — неудивительно, что подавление работы рецепторов в ЦНС производит седативный эффект. Кроме того, антигистамины первого поколения (например, хлоропирамин, известный нам как «Супрастин», и клемастин, который мы знаем под именем «Тавегил») приводят к нарушению памяти и концентрации, снижают способность к обучению и продуктивность. Вдобавок их приходится пить несколько раз в день, а приём на ночь не помогает избежать «побочек» — в общем, первое поколение лекарств было скорее «необходимым злом», чем «счастливым избавлением». Европейский консорциум по изучению аллергических заболеваний и бронхиальной астмы (Global Allergy and Asthma European Network) даже рекомендовал запретить безрецептурную продажу этих препаратов после того, как в 2010 году закончил исследование рисков.

Со временем учёные разработали вещества, которые «перебирались» из крови в мозг в меньших количествах или вовсе не могли этого сделать — их назвали «препаратами второго поколения». Вот они:

Препараты второго поколения не вызывали сонливости в стандартной дозе (а некоторые — даже при значительном её повышении), при этом таблетки хватало на целый день. Но некоторые из них плохо действовали на сердце. У астемизола и терфенадина этот эффект был настолько выражен, что во многих странах их сняли с продажи.

Ещё через несколько лет учёные получили производные (метаболиты и стереоизомеры) препаратов второго поколения, которые, по словам производителей, были более эффективными, не вызывали сонливости и не вредили сердцу. Вот эти лекарства:

Некоторые называли эти вещества «препаратами третьего поколения». Исследователи начали горячо спорить о том, к какому поколению они относятся и на каком, собственно, основании. Чтобы положить конец дискуссиям, в начале 2000-х Британское общество аллергологов и врачей-иммунологов инициировало создание Консенсуса по антигистаминным препаратам нового поколения (Consensus Group on New Generation Antihistamines). 17 экспертов из Соединённого королевства, Италии, Канады, США и Японии определили критерии, которым должны соответствовать препараты третьего поколения:

отсутствие кардиотоксичности;
отсутствие взаимодействия с другими препаратами;
отсутствие влияния на ЦНС.

Специалисты проанализировали данные опубликованных клинических исследований и пришли к выводу, что «препаратом третьего поколения» не может называться ни одно из существующих лекарств. Тем не менее, в некоторых научных работах левоцетиризин, дезлоратадин, фексофенадин и норастемизол до сих пор неофициально так величают. Давайте разберёмся, что это за препараты, какие у них побочные действия, кому можно их принимать, а кому не рекомендуется. Всё познаётся в сравнении, поэтому мы оформили данные в виде таблицы — так проще понять, чем лекарства схожи, а чем отличаются:

Дози ро вка	Начинает действо вать через	Макси ма льной конце нтра ции в плазме крови дости гает	Длите льность действия	Распро стра нённые побочки*	Кому нельзя	Кому можно, но осторожно
левоцетиризин — изомер цетиризина	5 мг	1 час	0,9 часов	минимум 24 часа	Сонливость, головная боль, головокружение, сухость во рту, утомляемость, слабость, назофарингит, фарингит, боли в животе, тошнота, повышение температуры	Беременным, кормящим матерям, детям до 6 месяцев (и капли, и таблетки), детям до 6 лет (таблетки, капли уже можно), людям с гиперчувствительностью к левоцетиризину, цетиризину, гидроксизину или другим компонентам препарата, терминальной стадией почечной недостаточности и тем, кто проходит гемодиализ	Пожилым пациентам, больным эпилепсией, людям с заболеваниями почек или склонным к возникновению судорог, а также пациентам с повреждением спинного мозга или предстательной железы, необходимо проконсультироваться с врачом; не рекомендуется совмещать лекарство с алкоголем и другими депрессантами
дезлоратадин — метаболит лоратадина	5 мг	2 часа	1—3 часа	минимум 24 часа	Головная боль, сухость во рту, утомляемость, расстройство желудка, сонливость, головокружение, боль в мышцах, дисменорея	Беременным, кормящим матерям, детям до 6 месяцев (и сироп, и таблетки), детям до 12 лет (таблетки, сироп уже можно), людям с гиперчувствительностью к дезлоратадину, лоратадину или другим компонентам препарата	Людям с заболеваниями почек необходимо проконсультироваться с врачом
фексофенадин — метаболит терфенадина	120/180 мг	2 часа	2,6 часа	24 часа	Головная боль, головокружение, сонливость, диарея, тошнота, боль в мышцах, кашель	Беременным, кормящим матерям, детям до 12 лет, людям с гиперчувствительностью к одному из компонентов препарата	Пожилым людям, людям с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в том числе, в прошлом), а также тем, у кого нарушена работа печени или почек, необходимо проконсультироваться с врачом

Если кратко суммировать эти данные: идеального чудо-средства не существует, у каждого есть свои достоинства, недостатки и особенности. Самый быстродействующий препарат — левоцетиризин, но он же производит самый сильный седативный эффект. MedlinePlus, сервис национальной медицинской библиотеки США, на который ссылается FDA, предупреждает потребителей: не спешите садиться за руль, приняв левоцетиризин, сначала выясните, как он на вас действует. Самым «бодрым» считается фексофенадин: это лекарство практически не вызывает сонливости, поэтому его рекомендуют пилотам и тем, кому нужна бдительность и быстрота реакции. Зато фексофенадин может похвастаться самой большой дозировкой — 120 или 180 мг, в то время как другим препаратам хватает 5 мг. А кроме того, его нельзя давать детям младше 12 лет: эффективность и безопасность для них в рамках клинических исследований не проверяли. Самым маленьким аллергикам может подойти левоцетиризин или дезлоратадин (принимают в форме сиропа или капель уже через полгода после рождения), но ни одно из лекарств не рекомендуют беременным и кормящим матерям.

Насколько новые метаболиты и изомеры препаратов второго поколения лучше своих «родителей»? Сложно сказать. Сравнительных клинических испытаний на людях немного, а те, что есть, основаны на маленьких выборках и подчас противоречат друг другу. Терфенадин перестали продавать из-за того, что очень плохо влиял на сердце. Его производное — фексофенадин — практически лишено этого недостатка. А вот дальше начинаются разночтения. Одно исследование утверждает, что новое лекарство подавляет аллергические реакции лучше, чем предшественник — это клиническое испытание спонсировал разработчик фексофенадина, компания Hoechst Marion Roussel. В другой работе сравнивали эффективность нескольких лекарств второго поколения: цетиризина, эбастина, эпинастина, фексофенадина, терфенадина и лоратадина. Выяснилось, что фексофенадин слабее своего предшественника, а лучше всего с аллергией борется цетиризин. Исследование финансировал разработчик цетиризина UCB Pharma.

Работы, в которых сопоставляли эффективность левоцетиризина и цетиризина, показывают, что препараты одинаково действенны или указывают на незначительное преимущество «родительского» вещества. Но нужно учитывать, что левоцетиризин достигает тех же результатов при вдвое меньшей дозе. А вот в том, что касается влияния на центральную нервную систему, новое лекарство, похоже, так и не смогло обогнать предшественника. Учёные проанализировали седативный эффект двух веществ и пришли к выводу, что пациенты, у которых цетиризин вызывает сонливость, вряд ли будут иначе реагировать на его изомер (в этом исследовании выборка тоже была небольшой).

Дезлоратадин, фексофенадин и левоцетиризин нельзя назвать «Антигистаминными препаратами 3.0» — им больше подходит «2+». И всё-таки они вредят сердцу меньше, чем более ранние лекарства второго поколения и не так угнетают ЦНС, как средства из первого. Даже когда участникам клинических испытаний дезлоратадин и левоцетиризин давали в дозах в четыре раза выше нормы, ни у одного из них не появилось настолько серьёзных побочных эффектов, чтобы прекратить лечение. Повторять этот эксперимент на себе не стоит: если вы решили связать свою жизнь с антигистаминными препаратами последнего — второго — поколения, лучше посоветоваться с врачом. Самую достоверную информацию о лекарствах можно найти в официальных инструкциях и Государственном реестре лекарственных средств.

* Внимание! В таблице перечислены не все побочные эффекты! Перед применением любого из препаратов прочтите инструкцию или проконсультируйтесь с врачом (а лучше — и то, и другое).

Каковы причины и факторы, предрасполагающие к развитию атопического дерматита? В чем заключаются основные принципы терапии атопического дерматита? Среди аллергических заболеваний кожи у детей одно из ведущих мест занимает атопический дерматит

Каковы причины и факторы, предрасполагающие к развитию атопического дерматита?
В чем заключаются основные принципы терапии атопического дерматита?

Среди аллергических заболеваний кожи у детей одно из ведущих мест занимает атопический дерматит, распространенность которого, по данным эпидемиологических исследований, колеблется от 17 до 25% [1, 16, 17].

Проблема атопического дерматита чрезвычайно важна для педиатрии. Начинается атопический дерматит в раннем детском возрасте, но наблюдается практически во всех возрастных периодах. Для этого заболевания характерно упорное, непрерывно рецидивирующее течение. Отмечена тенденция к формированию тяжелых, резистентных к терапии форм заболевания, к снижению социальной адаптации и развитию инвалидизации ребенка [2, 9].

Согласно современным данным, патогенетическую основу атопического дерматита составляет аллергическое воспаление и гиперреактивность кожи, нарушающие естественную реакцию кожи на воздействие различных внешних и внутренних факторов. Ключевую роль в механизмах развития атопического дерматита играют IgE — опосредуемые реакции, обусловленные генетически детерминированной дисфункцией ТН2-лимфоцитов и рядом цитокинов, являющихся основными регуляторами синтеза иммуноглобулина Е [7, 10, 11].

Развитие атопического дерматита у детей тесно связано с воздействием различных аллергенов, причем у детей первых лет жизни ведущую роль играют пищевые аллергены (коровье молоко, яйцо, рыба, злаковые, овощи и фрукты оранжевой или красной окраски). С возрастом роль пищевой аллергии в развитии атопического дерматита уменьшается и доминирующее значение приобретают такие ингаляционные аллергены, как домашняя пыль, пыльца растений, грибковые и эпидермальные аллергены [8].

Среди факторов, предрасполагающих к развитию атопического дерматита у детей раннего возраста, следует отметить нарушение процессов пищеварения и всасывания из-за транзиторной ферментативной недостаточности, синдрома мальабсорбции, дискинезии билиарного и кишечного тракта, перенесенного вирусного или сывороточного гепатита, нарушения микрофлоры кишечника, заражения гельминтами и простейшими (лямблиоз, энтеробиоз, описторхоз) [9, 14].

При атопическом дерматите нарушение систем, защищающих организм от чрезмерного поступления аллергенов, а также систем, принимающих участие в элиминации антигенов из организма, приводит к тому, что длительное антигенное воздействие при наличии генетической предрасположенности обусловливает поломку адаптационно-компенсаторных механизмов организма и развитие иммунопатологических реакций [9].

Аллергическое воспаление кожи, нейродистрофические процессы во внутренних органах и коже, нарушения гемостаза, психосоматические расстройства являются факторами, способствующими хроническому течению атопического дерматита. Все вышеперечисленные факторы необходимо учитывать, подбирая схему лечения детей с атопическим дерматитом.

Современная терапия атопического дерматита является патогенетической и включает в себя проведение элиминационных мероприятий, медикаментозное лечение, наружную терапию, физиотерапию и санаторно-курортное лечение. Терапия должна быть строго индивидуальной с учетом клинической формы, стадии и периода болезни, сопутствующих патологических состояний и осложнений.

Среди элиминационных мероприятий ведущее место у детей раннего возраста занимает исключение причиннозначимых пищевых аллергенов с назначением специализированных диет, эффективность которых зависит от полноты выявления и исключения из рациона питания всех причиннозначимых продуктов [3, 4]. При этом непременным условием является их замена равноценными по питательной ценности и калоражу пищевыми продуктами, обеспечивающими максимальное удовлетворение возрастных физиологических потребностей детей в основных пищевых ингредиентах и энергии, что особенно важно в случаях ограниченного выбора используемых продуктов.

Специализированные диеты при атопическом дерматите назначаются не только с целью диагностики и лечения, они также имеют определенную профилактическую направленность.

На начальном этапе обследования ребенка до получения результатов специфической диагностики используется эмпирическая диета. Она предусматривает исключение из питания подозреваемых (по данным анамнеза и клиническим проявлениям) пищевых аллергенов, а также продуктов, обладающих высокой аллергизирующей способностью (яйца, рыба, икра, морские продукты, грибы, орехи, мед, морковь, малина, клубника, черная и красная смородина, цитрусовые, шоколад, помидоры). Необходимым условием является также исключение мясных бульонов, острых и крепко соленых блюд, пряностей, маринадов, кофе, какао, консервированных продуктов. Затем из пищевого рациона исключаются причинно-значимые пищевые аллергены, выявленные в ходе специфического аллергологического обследования.

При развитии пищевой аллергии у ребенка, находящегося на естественном вскармливании, соответствующие изменения вносятся в рацион кормящей матери, которой назначается специальная гипоаллергенная диета, предусматривающая исключение высокоаллергенных пищевых продуктов, а также продуктов, раздражающе действующих на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Молочные продукты разрешаются только в виде кисломолочных изделий, сметаны и неострого сыра. Гипоаллергенную диету кормящим матерям назначают на весь период кормления ребенка грудью [3]. Аналогичные диеты применяют у беременных женщин, страдющих аллергическими заболеваниями, особенно в течение последнего триместра беременности.

При аллергии к белкам коровьего молока назначают безмолочные диеты. У детей со слабо выраженной сенсибилизацией к белкам коровьего молока исключают цельное коровье молоко, пресные молочные смеси и творог. Этих детей переводят на такие адаптированные кисломолочные смеси, как «АГУ-1», «АГУ-2», ацидофильную смесь, «Бифилин» или гипоаллергенные смеси с частично гидролизованным белковым компонентом «Хипп-ГА», «Хумана-ГА», «Фрисопеп». Детям второго полугодия жизни можно назначать неадаптированные кисломолочные продукты — кефир, биокефир, «Биолакт», «Ацидолакт», а также продукты из сухого коровьего молока или молочных смесей, заквашенных специальными заквасками, содержащими бифидобактерии и ацидофильную палочку — «Наринэ», «Ацидофлора».

При выраженной аллергии к белкам коровьего молока (отсутствие положительной клинической динамики при использовании кисломолочных продуктов и выявленные высокие титры IgE- или IgG-антител к белкам коровьего молока) в качестве заменителя коровьего молока могут назначаться специализированные адаптированные смеси на основе изолята соевого белка, не содержащие молочного протеина и лактозы.

К ним относятся «Нутрилак-соя», «Хумана-СЛ», «Энфамил-соя», «Нутри-соя», «Бона-соя», «Фрисо-соя», «Хайнц — соевая смесь», «Туттели-соя»

Положительный эффект от применения соевых смесей проявляется, как правило, через 3-4 недели после начала их использования. При этом обязательно исключение из рациона молочных, кисломолочных продуктов и творога [6].

При аллергии к белкам коровьего молока и сое, наблюдающейся у 15-20% детей, назначаются специализированные гипоаллергенные лечебные смеси, приготовленные на основе гидролизатов молочного белка с высокой степенью гидролиза — «Прегестимил», «Нутрамиген», «Алиментум», «Пепти-Юниор», «Альфаре», «Пептиди-Туттели» [6]. Используются также гидролизаты белков молочной сыворотки с низкой степенью гидролиза белка — «Фрисо-пеп», « Хумана-ГА 1», Хумана-ГА 2», «Хипп-ГА».

Элиминационные диеты не утрачивают своего значения и у детей старшего возраста. Подходы к диетотерапии атопического дерматита у них являются также многоплановыми, требуют индивидуального подхода, максимально полного выявления непереносимых пищевых продуктов и тщательного подбора рациона. Успешное решение проблемы диетотерапии у детей старшего возраста во многом зависит от наличия специализированных продуктов, не уступающих элиминируемым [3]. При составлении диет у детей старшего возраста необходимо исключение из рациона таких напитков, как пепси-кола, кока-кола, фанта, игристые и шипущие вина, жевательная резинка, которые нередко являются причиной обострения кожного процесса.

Среди других элиминационных мероприятий у детей с атопическим дерматитом очень важны снижение уровня экспозиции к аллергенам жилищ, домашних животных, а также уменьшение контакта с причинно-значимой пыльцой растений.

Фармакотерапия атопического дерматита является одной из труднейших задач в педиатрии. До настоящего времени эта проблема далека от разрешения, несмотря на значительный прогресс в создании новых противоаллергических средств.

Полиорганность аллергических поражений при атопическом дерматите требует комплексного подхода к терапии этих детей, в связи с чем медикаментозная терапия предусматривает использование лекарственных средств, воздействующих на различные стороны патогенеза данного заболевания [12].

При назначении патогенетической и симптоматической терапии необходимо учитывать период заболевания: острый, подострый и ремиссию.

Для купирования острых клинических проявлений атопического дерматита назначаются антигистаминные препараты. Они представлены группой медикаментозных средств, конкурирующих с гистамином на уровне Н1-рецепторов. Связываясь с Н1-рецепторами, эти препараты предупреждают или сводят к минимуму аллергические реакции, блокируя индуцируемые гистамином эффекты. К антигистаминным препаратам относятся средства первого (тавегил, супрастин, диазолин, фенкарол) и второго (терфенадин, астемизол, лоратадин, цетеризин) поколений. Недавно на российском рынке появился первый препарат третьего поколения — телфаст, являющийся активным метаболитом антигистаминов второго поколения.

Эффективность антигистаминных препаратов первого поколения при лечении атопического дерматита установлена давно. Их лечебное действие проявляется быстро, в течение 15-20 минут; острые проявления аллергии купируются. Эти лекарства обладают рядом побочных эффектов: седативным и холинергическим (сонливость, сухость слизистых оболочек, особенно в области глаз, задержка мочи, запоры, тахикардия).

Антигистаминные препараты второго поколения (кларитин, зиртек и др.) избирательно действуют на периферические Н₁-рецепторы, обладают меньшей нейротоксичностью и седативным эффектом и в последние годы широко используются в терапии острого и подострого периодов атопического дерматита.

Появление первого антигистаминного препарата третьего поколения — телфаста — открывает новые возможности в терапии пациентов с аллергией. Телфаст действует высокоизбирательно на Н1-рецепторы. Являясь активным метаболитом, он не требует предварительной биотрансформации в печени, что отличает его от препаратов первого и второго поколений, и это обусловливает его более высокую эффективность и безопасность. Так, при приеме телфаста полностью отсутствует сонливость, его можно назначать одновременно с другими препаратами (антибиотиками и противогрибковыми средствами). При приеме данного препарата действие наступает быстро и сохраняется в течение 24 ч, что позволяет принимать его один раз в день. Не вызывает привыкания.

В терапии атопического дерматита применяются лекарственные средства, действие которых направлено на торможение секреции медиаторов аллергии — кетотифен (задитен) и кромогликат натрия (интал, налкром). Включение задитена в лечебный комплекс при атопическом дерматите уже с середины второй недели лечения приводит к улучшению общего состояния, аппетита, двигательной активности, уменьшению или исчезновению кожных высыпаний и ослаблению зуда. После трехмесячного применения задитена положительный результат отмечается у большинства детей с экссудативным компонентом воспаления кожи. Длительное лечение задитеном — от 6 до 12 месяцев — применяется у детей с поливалентной аллергией и у больных с частыми обострениями болезни.

Интенсивный зуд, раздражительность, беспокойство, нарушение сна обусловливают применение препаратов, обладающих седативным эффектом. Некоторые антигистаминные (тавегил, супрастин, диазолин, фенистил) и антисеротониновые (фенкарол, перитол, бикарфен) препараты обладают противозудным и седативным действием, в связи с чем они продолжают широко использоваться в терапии атопического дерматита. В некоторых случаях показано применение транквилизаторов (тазепам, седуксен, сонопакс, реланиум) и нейролептиков (резерпин, аминазин), антидепрессантов (мелипрамин, амитриптилин), которые, снижая возбудимость и нормализуя сон, способствуют разрешению патологических изменений на коже. Однако их назначение требует строгих обоснований; прежде всего необходимо учитывать психический статус больного.

Отчетливо прослеживающаяся связь между обострениями кожного процесса при атопическом дерматите и нарушениями функционального состояния органов пищеварения является обоснованием для назначения препаратов, устраняющих и нормализующих патологические процессы в желудочно-кишечном тракте. С этой целью используются различные ферментные и желчегонные препараты, улучшающие работу пищеварительных желез и моторику желудочно-кишечного тракта. Мероприятия по восстановлению нарушенных функций желудочно-кишечного тракта, нормализации процессов пищеварения проводятся обязательно, но дифференцированно, в зависимости от выявленных в процессе клинического обследования отклонений [14]. Диагностированный дисбактериоз кишечника у детей первого года жизни является показанием для целенаправленного воздействия на микрофлору с селективным уничтожением и заселением кишечника недостающими представителями флоры (препаратами бифидумбактерий, лактобактерий, колибактерий). Весьма важным моментом является общее воздействие на микрофлору с целью создания в кишечнике условий, неблагоприятных для нежелательных микроорганизмов и благоприятствующих заселению недостающими.

Оправданно использование в комплексной терапии атопического дерматита витаминных препаратов (бета-каротин, витамин А, витамин Е, В₆, аскорбиновая кислота), улучшающих межуточный обмен, способствующих повышению адаптационных возможностей организма. Нецелесообразно применение комплексных поливитаминных препаратов, являющихся достаточно частой причиной обострений атопического дерматита.

Одним из перспективных направлений терапии атопического дерматита является фармакологическая коррекция нарушений иммунной системы с применением иммуномодулирующих препаратов, направленных на стимуляцию или угнетение функций клеток, участвующих в иммунном ответе.

Общую терапию атопического дерматита следует проводить в сочетании с наружным лечением. Рациональное использование наружных лекарственных средств с учетом морфологии и стадии заболевания в значительной степени повышает эффективность проводимого лечения и оказывает благоприятное влияние на регресс кожных проявлений аллергии. Ей уделяется большое внимание еще и в связи с тем, что используемые при этом лекарственные препараты оказывают не только местное, но и общее воздействие на организм через нервно-рецепторный аппарат посредством всасывания их через кожу. Исчезновение или уменьшение — с помощью местных лекарственных средств — кожных проявлений аллергии, а также таких субъективных ощущений, как зуд, боль, жжение, положительно сказывается на общем и психоэмоциональном состоянии ребенка.

Несмотря на огромное число лекарственных средств для наружной терапии, многие аспекты ее остаются спорными и не решены до сих пор. Частое и необоснованное изменение применяемых наружных средств ухудшает кожный процесс.

В острой стадии атопического дерматита с явлениями гиперемии, отека, везикулезно-папулезных высыпаний, регионального лимфаденита следует назначать примочки из крепкого настоя чая, коры дуба, 1%-ного раствора танина, 1-3%-ного раствора резорцина, 1-2-%-ного водного раствора метиленовой сини, фукарцина или жидкости Кастеллани. Пиогенные высыпания целесообразно тушировать спиртовыми растворами анилиновых красок или аэрозолей с антибиотиками. На очаги поражения без явлений везикуляции и мокнутия накладывают кремы, пасты-мази, содержащие серу, деготь, нафталан с противозудными средствами.

В настоящее время существует огромный арсенал кортикостероидных препаратов для наружной терапии атопического дерматита [5, 15], различающихся по силе противовоспалительного действия. Среди них в настоящее время выделяют препараты первого класса со слабым противовоспалительным и антиаллергическим эффектом. К ним относятся гидрокортизоновая, преднизолоновая и деперзолоновая мази. Латикорт, лоринден, локакортен, ультралан —это препараты второго класса, обладающие средним противовоспалительным действием. Адвантан, элоком, локоид, целестодерм, бетновейт, полькортолон относятся к третьему классу и являются сильнодействующими. Дермовейт, кутивейт — это препараты четвертого класса с очень сильным воздействием.

Несмотря на существующую «кортикофобию», местные кортикостероидные препараты продолжают занимать лидирующее положение в наружной терапии атопического дерматита. В большинстве случаев они назначаются, если традиционная наружная терапия не оказывает положительного эффекта.

Среди современных кортикостероидных препаратов наружного применения особого внимания заслуживают адвантан и элоком, обладающие выраженной биологической активностью и высокой степенью безопасности. Данные препараты могут быть использованы у детей раннего возраста. Эти местные кортикостероидные препараты применяются один раз в сутки, курс лечения составляет не более 14 дней.

Успехи в применении наружных кортикостероидных препаратов во многом определяется знанием механизмов их действия, химической структуры, фармакокинетики и фармакодинамики, а также учетом местных и системных побочных эффектов. На современном этапе терапии атопического дерматита местные кортикостероидные препараты назначаются в острый период заболевания, курс лечения составляет 5-7 дней, как правило, прием один или два раза в сутки.

После купирования острых проявлений на коже применяются пасты или кремы на основе дегтя или нафталана. В ряде случаев для устранения кожного зуда применяются мази или гели, содержащие антигистаминные средства (фенистил). В период ремиссии применяются кремы, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты, витамины, средства, блокирующие медиаторы аллергии.

В комплексе лечебных мероприятий, направленных на оздоровление детей с атопическим дерматитом, важное место принадлежит санаторно-курортному лечению. Для реабилитации детей с атопическим дерматитом показано пребывание как в санаториях, так и на курортах с морским климатом (Анапа, Сочи-Мацеста, Евпатория). Детям с хроническим течением атопического дерматита, имеющим сопутствующую патологию со стороны органов пищеварения, показана реабилитация в санаториях гастроэнтерологического профиля (Пятигорск, Ессентуки, Минеральные Воды).

Залогом успешной терапии атопического дерматита у детей является комплексное лечение, направленное на коррекцию различных звеньев этого заболевания, а также обеспечение систематического наблюдения у специалистов.

Литература

Читайте также: