Аналоги нуклеозидов при герпесе

Обновлено: 24.04.2024

Одной из нозологических форм, которую вирусы простого герпеса (ВПГ) вызывают у человека, является генитальный герпес. В настоящее время эта форма ВПГ-инфекции считается наиболее распространенной среди всех инфекций, передающихся половым путем. Генитальный герпес вызывают два серотипа вируса простого герпеса: ВПГ-1 и ВПГ-2; причем наиболее часто — ВПГ-2. Согласно данным сероэпидемиологических исследований, инфицирование ВПГ-1 выявляется у 20—40%, а ВПГ-2 — у 50—70% больных генитальным герпесом [2]. Заболевание передается преимущественно при сексуальных контактах от больного генитальным герпесом. Нередко генитальным герпесом заражаются от лиц, не имеющих симптомов заболевания на момент полового контакта или не знающих о том, что они инфицированы [5]. Эта особенность ВПГ, связанная с бессимптомным вирусоносительством, является сложной задачей, от решения которой зависит не только трудоспособность и здоровье, но и личная судьба миллионов потенциальных больных. Имеются сведения о том, что от 60 до 80% новорожденных, у которых развивается неонатальный герпес, рождаются от матерей с бессимптомным носительством [6].

ВПГ-инфекция также может быть причиной нарушения репродуктивной функции, невынашивания беременности, преждевременных родов и патологии плода. Возможно участие ВПГ в развитии онкологических заболеваний гениталий, иммунодефицитных состояний, что позволяет считать герпесвирусные инфекции важной медико-социальной проблемой практического здравоохранения [2].

Лечение хронических, часто рецидивирующих форм ВПГ-инфекции, до настоящего времени представляет определенные трудности, которые объясняются особенностями взаимодействия вируса с макроорганизмом. Жизнедеятельность вирусов герпеса основывается на следующих биологических особенностях:

все вирусы герпеса являются внутриклеточными паразитами;
герпесвирусы пожизненно персистируют в аксоноганглиальных структурах центральной и периферической нервной системы;
в течение жизни человек многократно реинфицируется новыми штаммами вирусов герпеса, при этом возможно одновременное сосуществование нескольких видов и штаммов вирусов [12];
при нарушении динамического равновесия между иммунным гомеостазом и вирусами последние переходят в активную форму [9].

Согласно данным проведенных исследований только 20% инфицированных ВПГ имеют диагностированный генитальный герпес, 60% — нераспознанный симптоматический генитальный герпес (атипичную форму) и 20% — бессимптомный герпес. В настоящее время только 27% пациентов с диагнозом генитальный герпес получают противовирусную терапию, из них треть — местное лечение [2]. По данным некоторых авторов, около 95% пациентов с клиническими проявлениями генитального герпеса вообще никак не лечатся [11].

Все разнообразие методов терапии и профилактики герпесвирусных инфекций в конечном счете сводится к трем главным подходам:

химиотерапия;
иммунотерапия;
комбинация этих двух методов.

Каждый врач в своей практической работе так или иначе сталкивается с необходимостью решения этой сложной задачи, требующей тонкого индивидуального подхода к каждому пациенту, страдающему ВПГ.

Теоретически идеальным вариантом химиотерапии был и остается механизм прямой инактивации вирусной ДНК, но из-за неизбежного общего токсического, цитопатического и канцерогенного эффекта этот способ для клинического использования оказался неприемлемым [8]. Поэтому был разработан менее опасный способ инактивации вирусной ДНК — подавление активности вирусных ферментов, обеспечивающих жизнедеятельность ДНК. Наиболее безопасным вариантом оказалось создание синтетических аналогов нуклеозидов герпесвирусной ДНК, которые избирательно фосфорилируются не клеткой, а вирусспецифическим ферментом — тимидинкиназой. В процессе копирования вирусной ДНК эти псевдонуклеазиды встраиваются в дочерние вирусные ДНК, что приводит к генетическому дефекту или нежизнеспособности вирусной ДНК [1]. Первый лечебный синтетический нуклеозид — ацикловир (ациклический аналог гуанозина) — стал «золотым стандартом» противогерпетической химиотерапии. Ацикловир, будучи включен в какой-либо участок новой ДНК, никогда не заменяется естественным гуанином [13]. В последнее время синтезированы и широко используются новые противовирусные препараты этой группы — валтрекс и фамвир.

Различают два способа применения противовирусных химиопрепаратов: эпизодическое назначение (при обострениях герпесвирусной инфекции по мере необходимости) и супрессивная или превентивная терапия. В первом случае препарат назначается коротким курсом (5—10 дней), во втором — ежедневный прием препарата в течение нескольких месяцев, а то и лет призван помочь не столько купировать рецидив, сколько предотвратить развитие рецидивов как таковых.

Однако за последние 10 лет увеличилось число исследований, в ходе которых было показано, что изоляты вируса простого герпеса, полученные от пациенток с продолжающимися рецидивами генитального герпеса на фоне длительной супрессивной терапии (более 4 месяцев), обладают резистентностью по отношению к ацикловиру [10].

К тому же ни ацикловир, ни другие противовирусные агенты — фамцикловир, валацикловир — не предотвращают перехода вируса в латентное состояние, возникновения рецидивов после их отмены либо передачи инфекции, а также, к сожалению, не влияют на естественное течение этой инфекции, то есть не гарантируют полного излечения. Поэтому на протяжении последних двух десятилетий ученые изыскивают методы непосредственного воздействия на иммунную систему больных генитальным герпесом с целью стимуляции специфических и неспецифических ее факторов, тем самым способствуя блокаде репродукции вируса [1].

Главной мишенью применения иммуномодулирующих препаратов служат вторичные иммунодефициты, которые проявляются частыми, рецидивирующими, трудно поддающимися лечению инфекционно-воспалительными процессами разной локализации [7]. Именно к таким процессам, требующим иммунокоррекции, и относится хроническая рецидивирующая герпесвирусная инфекция (ХРГВИ), в частности ее генитальная форма. Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с противовирусными средствами.

Полиоксидоний — отечественный иммуномодулятор с широким спектром фармакологического действия, не имеющий аналогов в мире [3]. Опыт применения полиоксидония начиная с 1996 года показал его высокую клиническую эффективность в комплексном лечении многих вторичных иммунодефицитных состояний, проявляющихся хроническими, рецидивирующими, вялотекущими инфекционно-воспалительными процессами различной локализации, в том числе в ходе терапии вирусных инфекций [4].

У нас также имеется определенный позитивный опыт применения полиоксидония у пациентов, резистентных к ацикловиру [9].

Мы проводили исследование открытым методом у 50 пациентов с ХРГВИ. В исследование включались пациенты (возрастной интервал от 18 до 65 лет) мужского и женского пола с достоверным диагнозом ХРГВИ. К исследованию не допускались пациенты с гиперчувствительностью к полиоксидонию и беременные женщины. Все пациенты, включенные в исследование, находились в периоде продрома или обострения не более 48 часов от момента появления высыпаний. Обязательным условием для женщин детородного возраста было соблюдение полноценной контрацепции.

На предварительном этапе были сформированы две равнозначные группы пациентов по 25 человек. Пациенты, вошедшие в изучаемые группы, отбирались методом произвольной выборки. Все пациенты предъявляли жалобы на пузырьковые или эрозивные высыпания в области гениталий, зуд, жжение. До лечения всем пациентам проводилась ПЦР-диагностика ВПГ-2 (мазок) — положительный результат получен в 98,3 %.

Возрастной состав пациентов, страдающих генитальной формой герпесвирусной инфекции, в обеих группах был приблизительно одинаковым (43,6 года в первой группе и 38,9 — во второй), в то время как в первой группе средний возраст женщин и мужчин был несколько выше по сравнению со второй группой.

Дозировка и схемы введения. Всем пациентам производилась в/м инъекция препарата утром, под контролем врача. 1-я схема: терапия проводилась в течение 45 дней: пациенты получали по 6 мг полиоксидония в день в/м в течение 5 дней и по 6 мг в/м через день в течение 10 дней. Поддерживающая терапия — по 6 мг в/м 2 раза в неделю в течение месяца. 2-я схема: 6 мг полиоксидония в/м через день в течение 10 дней (всего 5 инъекций на курс).

Обследование проводилось до приема препарата и на 12—14-й день от начала приема препарата, а также на 3—6-й день после окончания приема препарата. Обследование включало общее клиническое, иммунологическое исследования крови, исследование мочи (общее), объективное исследование. Накануне приема препарата собирался подробный анамнез пациента. В состав исследуемых включались совершеннолетние пациенты мужского и женского пола с достоверным диагнозом ХРГВИ.

Объем сопутствующей терапии: все пациенты получали стандартную сопутствующую терапию (ацикловир по 0,2 г 5 раз в день в течение 5 дней и антиоксиданты).

Критериями оценки эффективности являлись следующие параметры: первичные критерии — время достижения полного выздоровления (полная реэпитализация); вторичные критерии — длительность ремиссии и частота рецидивов в ближайшем и отдаленном периоде после терапии полиоксидонием. С целью оценки местных симптомов проводился наружный осмотр места поражения. Оценивалось состояние кожных покровов и слизистых: наличие пузырьков, язвочек, корочек, гиперемии; выяснялись жалобы пациента (зуд, жжение, общее состояние, температура, миалгия).

На фоне лечения полиоксидонием по первой схеме длительность течения рецидива и период реэпителизации сократились в среднем с 6,44 до 3,5 дня, в то время как на фоне стандартной терапии (ацикловир и антиоксиданты) те же показатели изменились с 6,44 до 5,16 дня соответственно. После курса терапии в ближайшем и отдаленном периоде длительность рецидива и быстрота наступления реэпителизации в среднем составляла 4 дня. В процессе лечения препаратом свежие высыпания ни у одного пациента не появились. 76% (19 человек) отметили уменьшение тяжести течения рецидива; остальные — 24% (6 человек) — не отметили разницы по сравнению с периодом до получения препарата. На фоне лечения полиоксидонием по второй схеме длительность течения рецидива и период реэпителизации сократились в среднем с 6,72 до 4,24 дня вместо 6,72 — 5,04 дня соответственно. После лечения полиоксидонием в ближайшем и отдаленном периоде длительность рецидива и быстрота наступления реэпителизации в среднем также составляли 4 дня. 64 % (16 человек) отметили уменьшение тяжести течения рецидива; остальные — 36% (9 человек) — не отметили никаких изменений по сравнению с периодом до получения препарата.

Частота рецидивов у пациентов, получавших полиоксидоний по первой схеме в течение 6 месяцев после лечения, уменьшилась в среднем с 6,5 до 3 раз по сравнению с показателями ближайших шести месяцев перед получением препарата. Длительность ремиссии возросла в среднем с 27 до 75 дней. Максимальная длительность ремиссии увеличилась в среднем с 45 до 180 дней (у отдельных пациентов максимальная ремиссия достигала 190–220 дней, что связано с неравномерностью возникновения рецидивов в исследуемом временном интервале). У 84% пациентов (21 человек) отмечалось ослабление клиники течения рецидива; у 16% (4 человека) после лечения клиника не изменилась. Ухудшения течения заболевания отмечено не было. Частота рецидивов у пациентов, получавших полиоксидоний по второй схеме, в течение 6 месяцев после лечения уменьшилась в среднем с 6 до 3,6 раза по сравнению с показателями ближайших шести месяцев перед получением препарата. Длительность ремиссии возросла в среднем с 33 до 62 дней. Показатель максимальной длительности ремиссии в обеих группах вырос в среднем примерно одинаково — с 45 до 180 дней. У 72% пациентов (18 человек) отмечалось ослабление клиники течения рецидива; у 28% (7 человек) после лечения клиника не изменилась. Как и в первой группе, ухудшений течения заболевания отмечено не было.

Максимальная длительность ремиссии за период наблюдения (2 года) составила 1,9 года в первой группе (у 9 пациентов — 36 %) и 1,1 года во второй группе (у 4 пациентов — 16 %).

До лечения полиоксидонием в обеих группах частота встречаемости и выраженность местных и общих клинических проявлений ХРГВИ была выше по сравнению с теми же показателями на фоне лечения полиоксидонием.

Парентеральное (в/м) введение полиоксидония в соответствии со схемами (см. выше) не вызывало аллергических реакций, не оказывало гепатонефротоксического действия и токсического действия на кроветворные органы; пациенты отмечали хорошую переносимость препарата.

По данным общеклинических и лабораторных методов исследования, побочных эффектов и осложнений при приеме полиоксидония не было.

Использование полиоксидония в комплексной терапии пациентов с генитальной формой хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции является эффективным способом уменьшения клинических проявлений в фазе обострения, сокращения длительности рецидивов и заметного уменьшения их частоты в отдаленном периоде.

Раннее назначение полиоксидония способствует более быстрой реэпителизации и более стойкой ремиссии.

Использование инъекционной формы полиоксидония не вызывает аллергических реакций, а также других побочных эффектов и осложнений.

При соблюдении указанного режима дозирования препарат не обладает нефро- и гепатотоксическим действием.

А. Е. Шульженко, кандидат медицинских наук ГНЦ — Институт иммунологии МЗ РФ, Москва

Generic synthetic acyclic nucleosides in causal treatment of herpes simplex relapses

A.A. Khaldin, A.D. Gilyadov, O.N. Bykhanova, D.R. Isaeva
Moscow Sientific and Practical Center of Dermatovenereology and Cosmetology, Moscow, 119071, Russian Federation; Viral skin pathology center, Moscow, 129226, Russian Federation

Актуальность. Появление на отечественном фармацевтическом рынке воспроизведенных ациклических синтетических нуклеозидов требует оценки их эффективности и безопасности для разработки дальнейших рекомендаций по применению в клинической практике. Цель исследования — провести изучение эффективности и безопасности новой формы валацикловира, а также комплаентности лечению. Материал и методы. Проведено изучение эффективности и безопасности препарата Валвир при купировании рецидивов простого герпеса (ПГ). У всех обследованных пациентов отмечалось тяжелое течение герпетической инфекции с частотой рецидивов не менее 6—8 раз в год. В основном симптомы проявлялись в виде ограниченного зуда. Валвир назначался в стадии предвестников по 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Результаты. Отмечено, что во всех случаях начала приема препарата на стадии предвестников ПГ вирусный процесс прерывался и клинические проявления не развивались. Все пациенты отметили положительную настроенность на терапию в дальнейшем, часть больных выразили готовность к пролонгированному приему препарата. Заключение. Валвир является высокоэффективным средством для купирования рецидивов простого герпеса с хорошим профилем безопасности.

Ключевые слова: простой герпес, лечение, ациклические нуклеозиды, валацикловир, Валвир.

Relevance. Launching of generic synthetic acyclic nucleosides to the Russian pharmaceutical market requires an assessment of their efficacy and safety in order to develop further recommendations for application in clinical practice. Objective. To study efficacy and safety of a new form of valaciclovir as well as treatment compliance. Material and methods. Efficacy and safety of Valvir in arresting herpes simplex relapses were studied. All the examined patients had severe herpetic infections with a relapse rate of at least 6—8 times a year. Limited itching was the main symptom. Valvir was administered at the premonitory phase at a dose of 500 mg (1 tablet) BID for 5 days. Results. In all cases of administration of the drug, the viral process was stopped at the premonitory phase of GS and no clinical manifestations occurred. All patients were positively disposed to further therapy; some patients expressed willingness to prolonged drug intake. Conclusion. Valvir is highly effective in arresting herpes simplex relapses and has a good safety profile.

Key words: herpes simplex, treatment, acyclic nucleosides, valacyclovir, Valvir.

Этиотропная терапия простого герпеса (ПГ) является общепризнанным подходом к лечению острых проявлений вирусной инфекции и профилактике ее обострений, входя во все международные стандарты и рекомендации. Основанием для этого служат многочисленные многоцентровые плацебо-контролируемые рандомизированные исследования, а также многолетний положительный опыт применения противовирусных средств при лечении пациентов с различными формами ПГ. Современные этиотропные противогерпетические препараты (ацикловир, валацикловир, фамцикловир) по уровню доказательности относятся к группе А [1, 2].

История этиотропной терапии насчитывает более полувека. Так, первые средства, этиотропные к вирусу ПГ (ВПГ), открыты в 50-х годах, а применяться в клинике стали в начале 60-х годов прошлого века. Однако уже в 80-х годах разработка новых противовирусных препаратов значительно ускорилась, так как к этому времени были определены основные мишени для их возможного фармакологического действия. К числу таких мишеней относятся следующие инфекционные механизмы: проникновение вируса в клетку-хозяина, репликация генома ВПГ, синтез и транскрипция вирусной ДНК, а также «сборка» зрелого возбудителя. Первыми этиотропными химиопрепаратами, предложенными для лечения ПГ, были идоксиуридин (или йоддезоксиуридин) и трифтортимидин. Однако из-за высокой токсичности они не нашли применения в клинической практике. В конце 60-х годов был создан первый противогерпетический препарат для перорального применения — рибавирин (виразол). Надо отметить, что он также явился и первым синтетическим ациклическим аналогом естественных нуклеозидов. Среди отечественных химиопрепаратов, которые в разные годы были созданы и применялись в клинической практике при ПГ, были бонафтон, алпизарин и флакозид [3].

Однако только в 1974 г. появление первого современного аналога ациклических естественных нуклеозидов — ацикловира — позволило сделать значительный шаг вперед в этиотропной терапии герпетической инфекции. Механизм противогерпетического действия ациклических нуклеозидов, по сравнению с другими противовирусными препаратами, во многом уникален. Если опустить фармакологические тонкости, то он базируется на следующем. Во-первых, ациклические нуклеозиды комплементарны исключительно ферментам ВПГ, что обусловливает их высочайшую избирательность по отношению к вирусу без вмешательства в биохимические процессы свободных от него клеток организма. Во-вторых, герпесвирусная тимидинкиназа (гуанилаткиназа) связывается с химиопрепаратами в тысячу раз быстрее, чем клеточная — это обеспечивает накопление действующего вещества исключительно в инфицированных клетках и объясняет отсутствие мутагенных, тератогенных или цитотоксических свойств, даже при их длительном приеме. В-третьих, ДНК-полимераза герпесвирусов всегда ошибочно включает фосфорилированные ациклические нуклеозиды в концевые участки синтезируемых новых вирусных ДНК вместо естественного дезоксигуанозинтрифосфата, в результате чего нарушается репликация возбудителя.

Следующим шагом, позволившим повысить эффективность этиотропной терапии и ее комплаентность, стал синтез двух предшественников ациклических синтетических нуклеозидов — валацикловира (L-валиновый эфир ацикловира) и фамцикловира (пероральная форма препарата-предшественника пенцикловира).

Препарат валацикловир по сравнению с ацикловиром имеет более высокую биодоступность (54%) и длительность полувыведения (10—20 ч). Это в свою очередь позволяет снизить кратность приема препарата до 2 раз в сутки, что значительно удобней для пациентов.

В период действия патента единственный препарат валацикловира выпускался под торговой маркой валтрекс. Его эффективность, высокий профиль безопасности и удобство применения неоднократно показаны в многочисленных исследованиях [4—6]. Именно эти исследования позволили валацикловиру занять достойное место в терапии и профилактике герпесвирусных инфекций.

В настоящее время в связи с окончанием действия патента на рынке появляются новые препараты валацикловира, требующие оценки с позиции их эффективности и безопасности. Одним из таких препаратов является валацикловир компании «Актавис», который с успехом применяется уже в 27 странах мира. В России препарат выпускается под торговым наименованием Валвир. Препарат Валвир (валацикловир компании «Актавис») — европейский аналог валацикловира, которому Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) присвоило код терапевтической эквивалентности АВ. Препарат, имеющий пленочное покрытие, содержит в качестве активного вещества 611,70 мг валацикловира гидрохлорида гидрата, соответствующего 500 мг валацикловира, а также вспомогательные вещества. Показания к назначению Валвира, схемы и дозы идентичны таковым у валтрекса.

Материал и методы

Для оценки эффективности и безопасности препарата Валвир нами проведено его изучение при купировании рецидивов ПГ. Под наблюдением находились 30 пациентов, из них 19 женщин и 11 мужчин в возрасте от 25 до 46 лет. У всех пациентов отмечалось тяжелое течение герпетической инфекции с частотой рецидивов не менее 6—8 раз в год. По локализации высыпаний ПГ у 21 из них была генитальная форма инфекции, у 6 — глютеальная и у 3 — лабиальная. Все пациенты ранее, иногда неоднократно, получали лечение ациклическими синтетическими нуклеозидами, в том числе и валацикловиром, что позволяло ретроспективно оценить сравнительный клинический эффект и безопасность терапии. Диагноз ПГ ставился на основании типичной дерматологической картины. У всех пациентов обострение начиналось с появления предвестников различной степени выраженности. Симптомы инициальных проявлений рецидива носили разнообразный характер, но в основном проявлялись в виде ограниченного зуда.

Дизайн исследования

Для получения наиболее объективных результатов по эффективности и безопасности препарата Валвир было предусмотрено его назначение на стадии предвестников. Для этого на амбулаторном приеме пациентам с частыми рецидивами ПГ предлагалось при появлении первых признаков предвестников нового обострения начать лечение ациклическим нуклеозидом. В случае согласия пациента препарат Валвир выдавался на руки с подробной инструкцией по способу его применения. Схема и дозы были обычными — по 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Также пациенту выдавался дневник наблюдения, в котором он должен был отмечать наличие симптоматики, ее выраженность, а также фиксировать динамику развития герпесвирусного процесса. Выраженность симптоматики оценивалась в баллах (от 0 до 3). В качестве симптомов фиксировались типичные предвестники рецидива ПГ: гиперемия, отечность, пузырьки, корочки и местные субъективные ощущения. В дневнике наблюдения пациент также отмечал переносимость лечения, фиксируя в нем любые побочные действия терапии в случае их возникновения. В случае рецидива пациенты сообщали о нем по телефону, а после окончания курса лечения им назначали визит. На визите мы вместе с пациентами подробно анализировали дневник наблюдений, уточняли детали и еще раз фиксировали их внимание на возможных побочных или нежелательных эффектах лечения. Также мы просили пациентов дополнительно оценить комплаентность терапии. С этой целью пациенты отвечали на вопросы, которые позволяли оценить удовлетворенность и удобство проведенного лечения. Ответы на каждый из вопросов был градуирован в баллах (от 1 до 5). Более высокая оценка соответствовала большей удовлетворенности пациента.

Результаты исследования

Данные проведенного наблюдательного несравнительного исследования показали, что во всех случаях, когда прием препарата, согласно своему механизму действия, начинался на стадии предвестников, герпесвирусный процесс прерывался и клинические проявления не развивались. Оценка динамики клинических симптомов в баллах показывала, что через 12 ч после первого приема валацикловира интенсивность субъективной симптоматики, присущей явлениям предвестников, снижалась у 36% пациентов до 1 балла, у 64% — до 2 баллов. До начала лечения у всех больных выраженность различного рода местных реакций оценивалась в 3 балла. На 2-й день терапии у 8 (26,6%) пациентов сохранялись слабо выраженные субъективные явления, а также развивалась небольшая гиперемия. Однако все эти проявления полностью исчезали к 3-му дню лечения. Формирование патогномоничной для ПГ стадии пузырьков не было ни в одном из случаев. Данные клинических результатов исследования представлены на рис. 1. При анализе переносимости терапии валацикловиром и развитии нежелательных или побочных эффектов лечения нетипичных случаев не отмечалось. У 2 пациентов возникали ощущения тошноты, а 1 больная отмечала незначительные головные боли, однако это не потребовало отмены препарата. Все описанные выше реакции укладываются в спектр побочных эффектов, присущих ациклическим синтетическим нуклеозидам.

Рис. 1. Данные результатов клинической эффективности Валвира.

Рис. 2. Результаты изучения комплаентности терапии Валвиром.

Заключение

В результате проведенного исследования было доказано, что препарат Валвир является высокоэффективным средством для купирования рецидивов ПГ и имеет хороший профиль безопасности.

При начале приема Валвира на стадии предвестников он быстро купирует клинические проявления инфекции, что говорит об остановке репликации ВПГ и препятствию в большинстве случаев развития герпетических высыпаний. По оценке пациентов, препарат Валвир значительно повышает качество жизни за счет быстрого прекращения развития герпесвирусного процесса, что дает возможность больным спокойно жить со своим заболеванием и не испытывать от него физического и морального дискомфорта.

ЛИТЕРАТУРА
1. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2002. Morb Mortal Wkly Rep 2002; 51: 6: 1.
2. Division of STD Prevention CFDCAP. Sexually transmitted disease surveillance, 1996, Atlanta: CDC 1997.
3. Самгин М.А., Халдин А.А. Простой герпес: дерматологические аспекты. М 2002.
4. Bodsworth N.J., Crooks R.J., Borelli S. et al. Valaciclovir versus acyclovir in patient initiated treatment of recurrent genital herpes: randomized, double blind clinical trial. Genitourin Med 1997; 73: 110.
5. Lebrun-Vignes B., Bouzamondo A., Dupuy A. et al. A meta-analysis to assess the efficacy of oral antiviral treatment to prevent genital herpes outbreaks. J Am Acad Dermatol 2007; 57: 2: 238—246.
6. Fife K.H., Barbarash R.A., Rudolph T. et al. Valaciclovir versus acyclovir in the treatment of first-episode genital herpes infection: results of an international, multicenter, double-blind, randomized clinical trial. Sex Trans Dis 1997; 24: 481.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ

Существует несколько групп противовирусных препаратов, различающихся по клинико-фармакологическим характеристикам и особенностям практического использования:

противогерпетические,
противоцитомегаловирусные,
противогриппозные,
препараты расширенного спектра,
антиретровирусные.

ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ

К основным противогерпетическим ЛС с эффективностью, доказанной в рандомизированных клинических исследованиях, относятся четыре близких по структуре препарата из группы аналогов нуклеозидов - ацикловир, валацикловир, пенцикловир и фамцикловир. Причем валацикловир и фамцикловир представляют собой исходно неактивные соединения, которые в организме человека превращаются в ацикловир и пенцикловир, соответственно. Все эти ЛС блокируют синтез ДНК у размножающихся вирусов герпеса, но не действуют на вирусы, находящиеся в латентном состоянии.

При резистентности ВПГ и вируса varicella-zoster применяют фоскарнет в/в*.

Для местного применения используются ацикловир, пенцикловир, идоксуридин, фоскарнет и тромантадин.

В России при офтальмогерпесе применяется отечественный препарат полудан, обладающий интерфероногенными и иммуномодулирующими свойствами, однако рандомизированных клинических испытаний этого препарата не проводилось.

Аналоги нуклеозидов

Механизм действия

Ацикловир является родоначальником противогерпетических препаратов – блокаторов синтеза вирусной ДНК. Противовирусное действие оказывает активный метаболит ацикловира - ацикловира трифосфат, который образуется в клетках, пораженных вирусом герпеса. Ингибируя вирусную ДНК-полимеразу, ацикловира трифосфат блокирует синтез вирусной ДНК. Препарат обладает очень низкой токсичностью, так как не действует на ДНК-полимеразу клеток человека и неактивен в здоровых клетках.

Пенцикловир в пораженных вирусом клетках человека активируется, превращаясь в пенцикловира трифосфат, который нарушает синтез вирусной ДНК. Пенцикловир имеет длительный внутриклеточный период полувыведения (7–20 ч), что значительно выше, чем у ацикловира (менее 1 ч). Но он обладает меньшим сродством к вирусной ДНК-полимеразе, чем фосфорилированный ацикловир.

В целом, все три препарата (ацикловир, валацикловир и фамцикловир) при приеме внутрь имеют сравнимую клиническую эффективность.

Фоскарнет образует неактивные комплексы с ДНК-полимеразой герпетических вирусов и ЦМВ.

Спектр активности

Наиболее чувствительны к ацикловиру ВПГ 1 и 2 типа. Вирус varicella-zoster более чем в 20 раз, а ЦМВ в 470 раз менее чувствителен к ацикловиру, чем ВПГ 1 типа. Пенцикловир очень близок к ацикловиру по активности в отношении к ВПГ 1 и 2 типа и вируса varicella-zoster.

Резистентность к противогерпетическим препаратам является редким явлением, особенно у пациентов с нормальным иммунитетом. Ацикловирорезистентные штаммы при умеренном иммунодефиците могут встречаться у 6–8% пациентов, а у пациентов, длительно получавших иммуносупрессивную терапию, и при СПИДе резистентность возрастает до 17%. Следует учитывать, что ацикловирорезистентные штаммы также устойчивы к валацикловиру и фамцикловиру. В этом случае препаратом выбора является фоскарнет * .

Фармакокинетика

Для перорального применения используются три препарата: ацикловир, валацикловир и фамцикловир, а в/в вводится только ацикловир. Наиболее низкую биодоступность при приеме внутрь имеет ацикловир (15–20%), но даже суточная доза 0,8–1,0 г достаточна для подавления ВПГ. Валацикловир является валиновым эфиром ацикловира, предназначенным для приема внутрь, и имеет значительно более высокую биодоступность (54%). В процессе всасывания в ЖКТ и в печени он превращается в ацикловир.

Биодоступность фамцикловира при приеме внутрь натощак - 70–80%. В ЖКТ превращается в пенцикловир, который затем фосфорилируется в клетках, пораженных вирусом.

Пенцикловир применяют только наружно, так как при приеме внутрь он имеет очень низкую биодоступность (5%).

Ацикловир хорошо распределяется в организме. Проникает в слюну, внутриглазную жидкость, вагинальный секрет, жидкость герпетических пузырьков. Проходит через ГЭБ. При местном применении незначительно всасывается через кожу и слизистые оболочки.

Как ацикловир, так и пенцикловир экскретируются преимущественно почками, на 60–90% в неизмененном виде. Ацикловир выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Препараты имеют примерно сходный период полувыведения – 2–3 ч, у детей младшего возраста - до 4 ч. При почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) период полувыведения значительно возрастает, что требует коррекции доз и режимов введения.

Фармакокинетика фоскарнета при местном применении не исследована.

Нежелательные реакции

Ацикловир, как правило, хорошо переносится пациентами, НР развиваются редко.

Местные

Жжение при нанесении на слизистые оболочки, особенно при вагинальном применении;

флебит при в/в введении.

Системные

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

ЦНС: у 1–4% пациентов при в/в введении ацикловира отмечаются заторможенность, тремор, судороги, галлюцинации, бред, экстрапирамидные расстройства. Симптомы обычно появляются в первые 3 сут лечения, связаны с высоким уровнем ацикловира в сыворотке крови (более 25 мкг/мл) и постепенно исчезают по мере его понижения. Факторы риска: почечная недостаточность, сопутствующее применение других нейротоксичных препаратов, интерферона, метотрексата.

Почки: вследствие кристаллизации препарата в почечных канальцах у 5% пациентов при в/в введении развивается обструктивная нефропатия, проявляющаяся тошнотой, рвотой, болью в пояснице, азотемией. Факторы риска: детский возраст, быстрое в/в введение, большие дозы, высокие концентрации ацикловира в плазме, обезвоживание, заболевания почек, сопутствующее применение других нефротоксичных препаратов (например, циклоспорина). Меры профилактики: обильное питье. Меры помощи: отмена препарата, инфузионная терапия.

Другие: головная боль, головокружение (чаще у пожилых людей).

Валацикловир по переносимости близок к ацикловиру для перорального приема. Особенностью являются редкие случаи развития тромботической микроангиопатии у пациентов с иммуносупрессией (больные СПИДом, онкологические пациенты), получающих множественную фармакотерапию.

По профилю безопасности у взрослых фамцикловир близок к ацикловиру. Наиболее частыми НР являются головная боль и тошнота.

Показания

Инфекции, вызванные ВПГ 1 и 2 типа:

инфекции кожи и слизистых оболочек;

офтальмогерпес (только ацикловир);

генитальный герпес;

герпетический энцефалит;

неонатальный герпес.

Инфекции, вызванные вирусом varicella-zoster:

опоясывающий лишай;

ветряная оспа;

пневмония;

энцефалит.

Профилактика ЦМВ инфекции после трансплантации почек (ацикловир, валацикловир).

Местная терапия

Инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные ВПГ.

Противопоказания

Предупреждения

Беременность. Безопасность системной терапии ацикловиром, валацикловиром и фамцикловиром беременных полностью не доказана. Назначение ацикловира в I триместре беременности не увеличивает риска возникновения врожденных дефектов, по сравнению со средним уровнем в популяции. Результаты применения валацикловира и фамцикловира при беременности носят предварительный характер и не могут быть основанием для их регулярного применения. Однако ацикловир может с осторожностью применяться у беременных внутрь как во время первичного эпизода, так и при рецидивах герпеса.

Кормление грудью. Ацикловир проникает в грудное молоко, поэтому ацикловир и валацикловир следует применять с осторожностью женщинам, кормящим грудью.

Педиатрия. Основным препаратом для применения в педиатрии является ацикловир, так как он наиболее хорошо изучен у детей. Имеются рекомендации о возможности применения валацикловира и фамцикловира у детей старше 12 лет с иммунодефицитом. Однако валацикловир нельзя применять у детей с иммунодефицитом, вызванным ВИЧ. Дозу ацикловира у детей до 12 лет лучше рассчитывать на площадь поверхности тела: 0,25 г/м 2 , вместо 5 мг/кг; 0,5 г/м 2 , вместо 10 мг/кг.

Гериатрия. Учитывая возрастное понижение функции почек, перед началом терапии, особенно внутрь в больших дозах и при в/в введении, следует оценивать клубочковую фильтрацию. Может потребоваться коррекция режима дозирования.

Нарушение функции почек. Перед применением системных противогерпетических препаратов желательно определять клубочковую фильтрацию. Это обязательно следует делать при использовании внутрь в больших дозах и при в/в введении. У пациентов с нарушением функции почек дозу следует уменьшить. У пациентов, получающих гемодиализ, валацикловир применяют в дозе, рекомендуемой при клиренсе креатинина менее 15 мл/мин, причём препарат лучше принимать после сеанса гемодиализа.

Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы ацикловира и валацикловира не требуется, однако опыт применения этих препаратов у пациентов с тяжелым нарушением функции печени недостаточен. При печеночной недостаточности дозу фамцикловира следует уменьшить.

СПИД. При использовании валацикловира в больших дозах (0,8–3,2 г/сут) у пациентов со СПИДом отмечено повышение частоты развития тромботической микроангиопатии. При длительной супрессивной терапии валацикловиром в дозе 0,25–1 г/сут частота её развития не повышается.

Лекарственные взаимодействия

При сочетании ацикловира с аминогликозидами или другими нефротоксичными ЛС возрастает риск неблагоприятного воздействия на почки.

При сочетании ацикловира с зидовудином увеличивается риск развития нейротоксических реакций.

При сочетании валацикловира с циметидином увеличивается концентрация в крови ацикловира.

Информация для пациентов

Применение противогерпетических препаратов следует начинать как можно раньше, после появления первых симптомов заболевания. Внутрь можно принимать независимо от приема пищи.

Следует строго соблюдать предписанный режим назначений во время всего курса лечения, не прекращать лечение раньше положенного срока. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее. Не принимать ее, если почти наступило время приема следующей дозы (не удваивать дозу).

Необходимо проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы.

Пораженные участки кожи следует содержать в чистоте и по возможности не носить плотно прилегающую к ним одежду. При герпетических высыпаниях на половых органах воздерживаться от половых контактов до полного заживления изъязвлений. Прием противогерпетических препаратов не предотвращает передачу генитального герпеса при половом контакте, поэтому рекомендуется пользоваться барьерными методами контрацепции (презерватив).

Применение противогерпетических препаратов не ведет к полному излечению, так как вирус герпеса сохраняется в организме в неактивном (латентном) состоянии.

Идоксуридин

Противогерпетический препарат, который применяется только в офтальмологии для лечения и профилактики инфекций, вызванных ВПГ.

Нежелательные реакции

Раздражение, боль, зуд краснота, отек, помутнение роговицы, появление пятен или точечных дефектов на эпителии роговицы.

Аллергические реакции в редких случаях.

Показания

Герпетический кератит, вызванный ВПГ, особенно эпителиальная форма, поверхностная «древовидная» форма.

Профилактика рецидивов герпетического кератита в раннем послеоперационном периоде после лечебной кератопластики.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату.

Предупреждения

Не применять при глубоких формах кератита.

Соблюдать осторожность при совместном применении с глюкокортикоидами.

Неэффективен при аденовирусных конъюнктивитах.

Тромантадин

Тромантадин является производным амантадина, применяющегося для терапии гриппа. Противовирусное действие обусловлено торможением репликации герпесвирусов.

В настоящее время вместо тромантадина применяют более активные препараты из группы ациклических нуклеозидов (ацикловир и др.).

Нежелательные реакции

Показания

Инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные ВПГ и varicella-zoster.

Противопоказания

Аллергические реакции на препарат.

Предупреждения

Данные о безопасности применения тромантадина при беременности и кормлении грудью отсутствуют.

Некоммерческое партнерство "ГЕРПЕС-ФОРУМ";
Московский научно-практический Центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы

Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения, Москва, 119071, Российская Федерация;
Центр вирусной патологии кожи, Москва, 129226, Российская Федерация

Воспроизведенные ациклические синтетические нуклеозиды в этиотропной терапии рецидивов простого герпеса

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2014;12(2): 79‑83

Халдин А.А., Гилядов А.Д., Быханова О.Н., Исаева Д.Р. Воспроизведенные ациклические синтетические нуклеозиды в этиотропной терапии рецидивов простого герпеса. Клиническая дерматология и венерология. 2014;12(2):79‑83.
Khaldin AA, Giliadov AD, Bykhanova ON, Isaeva DR. Generic synthetic acyclic nucleosides in causal treatment of herpes simplex relapses. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2014;12(2):79‑83. (In Russ.).

Актуальность. Появление на отечественном фармацевтическом рынке воспроизведенных ациклических синтетических нуклеозидов требует оценки их эффективности и безопасности для разработки дальнейших рекомендаций по применению в клинической практике. Цель исследования - провести изучение эффективности и безопасности новой формы валацикловира, а также комплаентности лечению. Материал и методы. Проведено изучение эффективности и безопасности препарата Валвир при купировании рецидивов простого герпеса (ПГ). У всех обследованных пациентов отмечалось тяжелое течение герпетической инфекции с частотой рецидивов не менее 6-8 раз в год. В основном симптомы проявлялись в виде ограниченного зуда. Валвир назначался в стадии предвестников по 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Результаты. Отмечено, что во всех случаях начала приема препарата на стадии предвестников ПГ вирусный процесс прерывался и клинические проявления не развивались. Все пациенты отметили положительную настроенность на терапию в дальнейшем, часть больных выразили готовность к пролонгированному приему препарата. Заключение. Валвир является высокоэффективным средством для купирования рецидивов простого герпеса с хорошим профилем безопасности.

История этиотропной терапии насчитывает более полувека. Так, первые средства, этиотропные к вирусу ПГ (ВПГ), открыты в 50-х годах, а применяться в клинике стали в начале 60-х годов прошлого века. Однако уже в 80-х годах разработка новых противовирусных препаратов значительно ускорилась, так как к этому времени были определены основные мишени для их возможного фармакологического действия. К числу таких мишеней относятся следующие инфекционные механизмы: проникновение вируса в клетку-хозяина, репликация генома ВПГ, синтез и транскрипция вирусной ДНК, а также «сборка» зрелого возбудителя. Первыми этиотропными химиопрепаратами, предложенными для лечения ПГ, были идоксиуридин (или йоддезоксиуридин) и трифтортимидин. Однако из-за высокой токсичности они не нашли применения в клинической практике. В конце 60-х годов был создан первый противогерпетический препарат для перорального применения - рибавирин (виразол). Надо отметить, что он также явился и первым синтетическим ациклическим аналогом естественных нуклеозидов. Среди отечественных химиопрепаратов, которые в разные годы были созданы и применялись в клинической практике при ПГ, были бонафтон, алпизарин и флакозид [3].

Однако только в 1974 г. появление первого современного аналога ациклических естественных нуклеозидов - ацикловира - позволило сделать значительный шаг вперед в этиотропной терапии герпетической инфекции. Механизм противогерпетического действия ациклических нуклеозидов, по сравнению с другими противовирусными препаратами, во многом уникален. Если опустить фармакологические тонкости, то он базируется на следующем. Во-первых, ациклические нуклеозиды комплементарны исключительно ферментам ВПГ, что обусловливает их высочайшую избирательность по отношению к вирусу без вмешательства в биохимические процессы свободных от него клеток организма. Во-вторых, герпесвирусная тимидинкиназа (гуанилаткиназа) связывается с химиопрепаратами в тысячу раз быстрее, чем клеточная - это обеспечивает накопление действующего вещества исключительно в инфицированных клетках и объясняет отсутствие мутагенных, тератогенных или цитотоксических свойств, даже при их длительном приеме. В-третьих, ДНК-полимераза герпесвирусов всегда ошибочно включает фосфорилированные ациклические нуклеозиды в концевые участки синтезируемых новых вирусных ДНК вместо естественного дезоксигуанозинтрифосфата, в результате чего нарушается репликация возбудителя.

Следующим шагом, позволившим повысить эффективность этиотропной терапии и ее комплаентность, стал синтез двух предшественников ациклических синтетических нуклеозидов - валацикловира (L-валиновый эфир ацикловира) и фамцикловира (пероральная форма препарата-предшественника пенцикловира).

Препарат валацикловир по сравнению с ацикловиром имеет более высокую биодоступность (54%) и длительность полувыведения (10-20 ч). Это в свою очередь позволяет снизить кратность приема препарата до 2 раз в сутки, что значительно удобней для пациентов.

В период действия патента единственный препарат валацикловира выпускался под торговой маркой валтрекс. Его эффективность, высокий профиль безопасности и удобство применения неоднократно показаны в многочисленных исследованиях 6. Именно эти исследования позволили валацикловиру занять достойное место в терапии и профилактике герпесвирусных инфекций.

В настоящее время в связи с окончанием действия патента на рынке появляются новые препараты валацикловира, требующие оценки с позиции их эффективности и безопасности. Одним из таких препаратов является валацикловир компании «Актавис», который с успехом применяется уже в 27 странах мира. В России препарат выпускается под торговым наименованием Валвир. Препарат Валвир (валацикловир компании «Актавис») - европейский аналог валацикловира, которому Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) присвоило код терапевтической эквивалентности АВ. Препарат, имеющий пленочное покрытие, содержит в качестве активного вещества 611,70 мг валацикловира гидрохлорида гидрата, соответствующего 500 мг валацикловира, а также вспомогательные вещества. Показания к назначению Валвира, схемы и дозы идентичны таковым у валтрекса.

Материал и методы

Для оценки эффективности и безопасности препарата Валвир нами проведено его изучение при купировании рецидивов ПГ. Под наблюдением находились 30 пациентов, из них 19 женщин и 11 мужчин в возрасте от 25 до 46 лет. У всех пациентов отмечалось тяжелое течение герпетической инфекции с частотой рецидивов не менее 6-8 раз в год. По локализации высыпаний ПГ у 21 из них была генитальная форма инфекции, у 6 - глютеальная и у 3 - лабиальная. Все пациенты ранее, иногда неоднократно, получали лечение ациклическими синтетическими нуклеозидами, в том числе и валацикловиром, что позволяло ретроспективно оценить сравнительный клинический эффект и безопасность терапии. Диагноз ПГ ставился на основании типичной дерматологической картины. У всех пациентов обострение начиналось с появления предвестников различной степени выраженности. Симптомы инициальных проявлений рецидива носили разнообразный характер, но в основном проявлялись в виде ограниченного зуда.

Дизайн исследования

Для получения наиболее объективных результатов по эффективности и безопасности препарата Валвир было предусмотрено его назначение на стадии предвестников. Для этого на амбулаторном приеме пациентам с частыми рецидивами ПГ предлагалось при появлении первых признаков предвестников нового обострения начать лечение ациклическим нуклеозидом. В случае согласия пациента препарат Валвир выдавался на руки с подробной инструкцией по способу его применения. Схема и дозы были обычными - по 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Также пациенту выдавался дневник наблюдения, в котором он должен был отмечать наличие симптоматики, ее выраженность, а также фиксировать динамику развития герпесвирусного процесса. Выраженность симптоматики оценивалась в баллах (от 0 до 3). В качестве симптомов фиксировались типичные предвестники рецидива ПГ: гиперемия, отечность, пузырьки, корочки и местные субъективные ощущения.

В дневнике наблюдения пациент также отмечал переносимость лечения, фиксируя в нем любые побочные действия терапии в случае их возникновения. В случае рецидива пациенты сообщали о нем по телефону, а после окончания курса лечения им назначали визит. На визите мы вместе с пациентами подробно анализировали дневник наблюдений, уточняли детали и еще раз фиксировали их внимание на возможных побочных или нежелательных эффектах лечения. Также мы просили пациентов дополнительно оценить комплаентность терапии. С этой целью пациенты отвечали на вопросы, которые позволяли оценить удовлетворенность и удобство проведенного лечения. Ответы на каждый из вопросов был градуирован в баллах (от 1 до 5). Более высокая оценка соответствовала большей удовлетворенности пациента.

Результаты исследования

Данные проведенного наблюдательного несравнительного исследования показали, что во всех случаях, когда прием препарата, согласно своему механизму действия, начинался на стадии предвестников, герпесвирусный процесс прерывался и клинические проявления не развивались. Оценка динамики клинических симптомов в баллах показывала, что через 12 ч после первого приема валацикловира интенсивность субъективной симптоматики, присущей явлениям предвестников, снижалась у 36% пациентов до 1 балла, у 64% - до 2 баллов. До начала лечения у всех больных выраженность различного рода местных реакций оценивалась в 3 балла. На 2-й день терапии у 8 (26,6%) пациентов сохранялись слабо выраженные субъективные явления, а также развивалась небольшая гиперемия. Однако все эти проявления полностью исчезали к 3-му дню лечения. Формирование патогномоничной для ПГ стадии пузырьков не было ни в одном из случаев. Данные клинических результатов исследования представлены на рис. 1. Рисунок 1. Данные результатов клинической эффективности Валвира. При анализе переносимости терапии валацикловиром и развитии нежелательных или побочных эффектов лечения нетипичных случаев не отмечалось. У 2 пациентов возникали ощущения тошноты, а 1 больная отмечала незначительные головные боли, однако это не потребовало отмены препарата. Все описанные выше реакции укладываются в спектр побочных эффектов, присущих ациклическим синтетическим нуклеозидам.

Заключение

В результате проведенного исследования было доказано, что препарат Валвир является высокоэффективным средством для купирования рецидивов ПГ и имеет хороший профиль безопасности.

При начале приема Валвира на стадии предвестников он быстро купирует клинические проявления инфекции, что говорит об остановке репликации ВПГ и препятствию в большинстве случаев развития герпетических высыпаний. По оценке пациентов, препарат Валвир значительно повышает качество жизни за счет быстрого прекращения развития герпесвирусного процесса, что дает возможность больным спокойно жить со своим заболеванием и не испытывать от него физического и морального дискомфорта.

Читайте также: