Акнекутан при средней степени акне

Обновлено: 17.04.2024

Для цитирования: Кохан М.М., Кениксфест Ю.В., Шайбакова Ю.Б. и др. Эффективность и безопасность терапии больных акне с применением системного изотретиноина: доказательные данные и клинический опыт. РМЖ. 2015;19:1150.

Введение
Эффективная терапия различных форм акне продолжает оставаться актуальной проблемой дерматовенерологов и косметологов, что особенно значимо при выраженных клинических проявлениях дерматоза, когда процесс носит распространенный, рецидивирующий характер, сопровождается формированием рубцов и других симптомов постакне [1, 2]. В подобных случаях методом выбора является назначение системного изотретиноина (СИ) – препарата, воздействующего на основные патогенетические механизмы развития акне. Более чем 30-летний опыт изучения применения СИ показал, что препарат является высокоэффективным средством терапии среднетяжелых и тяжелых форм акне и позволяет добиваться полного регресса высыпаний у 85–95% больных [3–5].

Несмотря на широкое клиническое использование СИ для лечения акне, до последнего времени остаются не до конца установленными тактические вопросы проведения терапии: обсуждаются стартовые дозы при различных клинико-морфологических формах акне, дискутируются рациональность обязательного достижения кумулятивных доз препарата, длительность лечения, рекомендации по назначению сопутствующей топической терапии, проведению поддерживающей терапии после окончания курса СИ [6, 7].
Ранее сообщалось, что у 89–95% пациентов после окончания стандартного курса СИ был достигнут результат лечения с полным регрессом высыпаний, в настоящее время такие показатели фиксируются примерно у 70% больных тяжелыми акне, получавших СИ в дозе 0,5 мг/кг/сут [8].
Анализ публикаций показал, что у 21,5–26,0% больных акне, пролеченных СИ, имелись рецидивы в течение первых 4–6 мес. после окончания курса. Ретроспективный анализ за 10-летний период 17 351 пациента с акне показал, что среди больных, уже получивших один курс СИ, 7100 (41%) имели рецидив высыпаний, а 4443 (26%) пациентам был необходим повторный курс СИ. По данным I. Haryati, S.S. Jacinto (2005), среди больных акне с рецидивами заболевания 17,5% нуждались в наружной терапии акне, 3,3% больных получили системные антимикробные препараты (АМП) и наружное лечение, а 19,6% пациентов имели показания для повторных курсов СИ. На частоту повторных обострений акне после курса СИ влияют: дневная доза СИ, длительность курса терапии, кумулятивная доза СИ: так, среди пациентов, нуждавшихся в повторной терапии, средняя кумулятивная доза была 103,5 мг/кг; риск возникновения рецидива тяжелых акне в 8,2 раза был выше у пациентов, принимавших кумулятивную дозу СИ менее 100 мг/кг, в сравнении с теми, у кого кумулятивная доза была более 100 мг/кг [9–11]. Назначение повторных курсов СИ при рецидивах заболевания является повсеместной практикой [7, 11].

Важным аспектом проведения терапии СИ является ее безопасность. Клиническая практика и профильные публикации свидетельствуют о том, что побочные действия СИ известны, описаны, ожидаемы и в большинстве случаев не требуют прекращения лечения. К часто встречающимся побочным эффектам СИ со стороны кожных покровов относятся сухость кожи и слизистых, хейлит, что с успехом купируется наружными увлажняющими и питательными средствами. При возникновении зуда, эритемы кожи используют топические кортикостероиды умеренной силы действия; при развитии синдрома «сухого глаза» назначаются увлажняющие растворы (искусственная слеза).
Возможное влияние СИ на липидный обмен, как правило, мониторируется лечащими врачами по данным биохимической гепатограммы. Обобщенные данные приведены в работе L.T. Zane et al. (2006), проанализировавших лабораторные исследования 13 772 пациентов с акне в возрасте от 13 до 50 лет, получавших терапию СИ. Авторами отмечено, что большинство больных демонстрировали минимальные отклонения в биохимическом статусе сыворотки крови, у 25% пациентов отмечалось повышение уровня триглицеридов сыворотки крови на 44% от нормативного; увеличение показателей трансаминаз на 11% отмечалось у 15% больных, повышение содержания холестерина на 31% против нормативного – у 6–32% пациентов [12].

С учетом недостаточности сведений о клинической эффективности препарата Сотрет нами было осуществлено открытое несравнительное исследование эффективности, безопасности и переносимости лекарственного препарата Сотрет в терапии больных с различными формами акне.
Сотрет (изотретиноин) – стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина). Патогенетическое воздействие препарата СИ у больных акне реализуется через подавление активности сальных желез и гистологически подтвержденное уменьшение их размеров; снижение продукции кожного сала и, как следствие, подавление бактериальной колонизации протока сальной железы Propionibacterium acnes; редукцию пролиферации себоцитов, нормализацию процессов дифференцировки клеток, умеренное противовоспалительное действие на кожу. Препарат Сотрет выпускается в форме капсул, содержащих 10,0 или 20,0 мг изотретиноина в качестве активного вещества, имеет в своем составе также вспомогательные вещества: соевых бобов масло гидрированное, растительное масло гидрированное, воск пчелиный белый, динатрия эдетат, бутилгидроксианизол, соевых бобов масло рафинированное.

Материалы и методы исследования
В исследовании приняли участие 23 пациента в возрасте от 15 до 48 лет с установленным диагнозом различных форм и степени тяжести акне и ранее получавшие стандартную противоугревую терапию без выраженного эффекта. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом при ФГБУ «УрНИИДВиИ» Минздрава России (протокол № 2 от 15.03.2013 г.). До начала терапии все больные подписывали информированное согласие на проведение лечения препаратом СИ.
Тяжесть процесса оценивали по наличию и количеству элементов акне и постакне (табл. 1).
В соответствии с критериями, представленными в таблице 1, больным устанавливалась степень тяжести акне, кроме того, проводилась балльная оценка выраженности симптомов акне до начала лечения и ежемесячно одним и тем же врачом-исследователем, данные фиксировались в индивидуальной регистрационной карте пациента (табл. 2).
Всем пациентам до начала лечения проводились общеклинические исследования, биохимическая гепатограмма; женщинам детородного возраста – тест на беременность.
Препарат Сотрет назначался в виде монотерапии в дозе, определяемой врачом-исследователем в соответствии с клинической тяжестью процесса, капсулы рекомендовалось принимать во время еды 1–2 р./сут.
Допускалось применение наружных увлажняющих и фотозащитных средств.

Результаты
В исследовании приняли участие 10 больных с вульгарными акне (ВА) средней тяжести; 8 пациентов с тяжелыми ВА, 2 больных с конглобатными акне (КА), 3 больных с редко встречающимися формами акне: инверсные акне (суппуративный гидраденит) у 2 больных и 1 пациент с диагнозом «абсцедирующий и подрывающий перифолликулит Гоффмана» (АППГ).
Основные данные, характеризующие пациентов и общий курс терапии препаратом Сотрет, представлены в таблице 3.
Больные с ВА средней тяжести получали препарат Сотрет в стартовой дозировке 0,3–0,4 мг/кг массы тела, что составляло 20–30 мг/сут. Длительность лечения у 6 больных с ВА средней тяжести составила 4 мес., у 4 пациентов – до 5 мес.

Клинические наблюдения за больными с ВА средней тяжести показали значимый регресс количества комедонов, папулезных и пустулезных высыпаний, узловых проявлений у больных данной группы уже после 2 мес. терапии препаратом Сотрет, к моменту окончания лечения процесс у большинства больных со среднетяжелыми акне регрессировал со снижением балльной оценки симптомов до уровня 1 балл и менее. Умеренно выраженные до начала лечения дисхромии и рубцовые изменения также имели тенденцию к уменьшению после окончания курса терапии препаратом Сотрет.
При этом среднегрупповое значение ОТУ до начала лечения составило 11,3±2,1 балла, а после окончания курса терапии препаратом Сотрет в сроки наблюдения 4–6 мес. – 1,0±0,2 балла.
Клиническое выздоровление – полное исчезновение первичных элементов сыпи на коже – наблюдалось у 9 (90%) из 10 больных.
На рисунке 1 представлены результаты терапии больного А., 20 лет, с ВА средней степени тяжести.

Клиническая картина до начала терапии у пациентов с тяжелыми ВА (8 больных) была более выраженной: наблюдалась высокая жирность кожи, число воспалительных папулезных и пустулезных элементов было более 40–50, имелись узловые высыпания числом более 5, явления постакне в виде дисхромий и рубцов были у всех наблюдаемых пациентов, при этом значение ОТУ в среднем по группе составило 14,5±2,6 балла.
У больных с тяжелыми ВА стартовая доза препарата Сотрет была в пределах 0,5–0,7 мг/кг массы тела, суточная у большинства пациентов составила 40 мг.
Клинически значимое улучшение фиксировалось в течение 3-го мес. лечения: снижалась выраженная до лечения жирность кожи, вдвое уменьшалось количество папулезных и пустулезных элементов, регресс высыпаний был более выраженным в области лица. В период 4–6-го мес. терапии происходил регресс узловых элементов, папуло-пустулезной сыпи на коже спины и груди. После 6 мес. лечения среднегрупповой показатель ОТУ уменьшился до 3,5±0,9 балла как за счет регресса невоспалительных (комедоны), воспалительных папулезных и пустулезных элементов сыпи, так и за счет умеренного снижения выраженности дисхромии кожи и рубцов постакне. Клиническое выздоровление – полное исчезновение первичных элементов сыпи на коже – наблюдалось у 6 из 8 (75%) больных, значительное улучшение достигнуто у 2 (25%) пациентов.
У 2 мужчин (16 и 23 лет), принимавших участие в исследовании, нами были диагностированы КА. Клиническая картина у данных больных отличалась распространенностью высыпаний на коже лица, спины, груди; наличием множества преимущественно воспалительных крупных папул и пустул, глубоких узлов, склонностью к гипертрофическому рубцеванию. Показатели ОТУ до лечения у данных больных были максимальными: 18 и 17 баллов. Стартовая суточная доза препарата Сотрет у больных с КА была 40–60 мг, длительность лечения составила 6 мес.

Уменьшение выраженности высыпаний (крупных воспалительных папул, пустул, узлов) происходило после 1–2 мес. лечения и отчетливо было заметно после 3-го мес. терапии. К моменту окончания 6-месячного курса лечения процесс у наших пациентов регрессировал на 70–75% от исходного со снижением ОТУ до 6,3 балла. У обоих пациентов отмечалось значительное улучшение состояния (рис. 2).
Среди наблюдаемых больных 2 пациента (мужчины 29 и 48 лет) страдали инверсными акне (суппуративный гидраденит). У этих больных высыпания локализовались в области подмышечных впадин и были представлены умеренно плотными воспалительными узлами, местами с флюктуацией и гнойным отделяемым из свищевых ходов в сочетании с многочисленными гипертрофическими рубцами. Ранее оба пациента наблюдались у хирурга с диагнозом «рецидивирующий гнойный гидраденит», получали массивные курсы АМП с незначительным эффектом. Препарат СИ Сотрет назначался из расчета 0,75–1,0 мг/кг массы, лечение проводили в течение 6 мес. Клинически значимый эффект терапии наблюдался уже в течение 2-го мес., когда воспалительные узлы побледнели, уменьшились в размерах. Длительный прием препарата и достижение кумулятивной дозы 90–130 мг/кг массы тела позволили добиться выраженного клинического улучшения у обоих пациентов.

На рисунке 3 представлена динамика кожного процесса у пациента с диагнозом АППГ. Указанное заболевание, как и суппуративный гидраденит, по мнению ряда авторов, относится к редким и тяжелым проявлениям акне, они имеют общие патогенетические механизмы развития, что является обоснованием использования в терапии препаратов СИ [18, 19].
Первичная клиническая эффективность была отмечена после 1,5–2 мес. терапии препаратом Сотрет в дозе 40 мг/сут. После лечения в течение 6 мес. у пациента полностью отсутствовали воспалительные проявления заболевания, не было свежих пустул и папул, рубцы стали более светлыми и плоскими.
При проведении исследования врачами фиксировались нежелательные явления, возникающие у больных в процессе проведения терапии препаратом Сотрет (табл. 4).
Следует отметить, что зафиксированные побочные эффекты в виде сухости кожи и слизистых являлись ожидаемыми и хорошо купировались применением стандартных увлажняющих средств. Другие явления носили легкий и умеренный характер и не требовали изменения режима лечения. Только у 2 пациентов, отмечавших появление носовых кровотечений, доза препарата Сотрет была снижена на 50%, и терапия была продолжена.
Показатели гемограммы и биохимической гепатограммы у всех 23 больных до начала терапии были в пределах нормативных. Начиная с 3-го мес. лечения отмечалось незначительное (25–30%) повышение содержания общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови у 3 из 23 пациентов, что не требовало коррекции дозового режима. Уровень ферментов АЛТ, АСТ в сыворотке крови в процессе лечения препаратом Сотрет не изменялся.
Отмечалась отличная и хорошая переносимость препарата Сотрет у 22 из 23 (95,6%) пациентов. Последующее наблюдение за больными, закончившими прием препарата Сотрет, показало, что состояние клинического выздоровления и значительного улучшения сохранялось в течение 4–6 мес.

Заключение
Клинический опыт и данные литературы свидетельствуют, что терапия больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами акне СИ является наиболее эффективной с позиций доказательной медицины. Безопасность лечения была проанализирована у большого числа больных акне, и показано минимальное число серьезных нежелательных явлений при проведении стандартных курсов с учетом общепринятых рекомендаций, содержащихся в инструкции по медицинскому применению препарата. С появлением дженерических препаратов СИ возникла необходимость в обобщении данных по их клинической эффективности и безопасности в терапии различных форм акне.
Проведенным открытым проспективным исследованием установлено, что у больных с ВА средней степени тяжести назначение препарата Сотрет в стартовой дозировке 0,3–0,4 мг/кг массы тела с длительностью курса лечения до 4–5 мес. позволило добиться клинического выздоровления с полным исчезновением первичных элементов сыпи в 90% случаев. У больных с ВА тяжелой степени Сотрет, назначаемый в дозе 0,5–0,7 мг/кг массы тела с длительностью курса до 6 мес., способствовал клиническому выздоровлению в 75% случаев и значительному уменьшению акне у 25% пациентов. В группе больных КА, инверсными акне, в т. ч. АППГ, лечение препаратом Сотрет в дозировке 0,75–1,0 мг/кг массы в течение 6 мес. приводило к значительному улучшению клинического состояния у всех пациентов. Нежелательные явления в процессе терапии препаратом Сотрет носили предсказуемый характер, были выражены слабо или умеренно и не требовали прекращения лечения. Гемограмма и биохимические показатели сыворотки крови при мониторинге в процессе лечения не имели патологических отклонений.

Литература
1. Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Шабардина О.В. Опыт терапии больных среднетяжелыми и тяжелыми акне препаратом Акнекутан // Вестник дерматологии и венерологии. 2013. № 1. С. 56–62.
2. Кубанова А.А., Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В. и др. Системное лечение тяжелых форм акне: опыт использования изотретиноина в Российской Федерации // Вестник дерматологии и венерологии. 2013. № 5. С. 102–113.
3. Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Кениксфест Ю.В., Шабардина О.В. Терапия больных акне с различной тяжестью течения заболевания // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2009. № 4. С. 28–32.
4. Layton A.M., Cunliffe W.J. Guidelines for optimal use of isotretinoin in acne // J. Am. Acad. Dermatol. 1992. Vol. 27. P. 2–7.
5. Strauss J.S., Krowchuk D.P., Leyden J.J. et al. Guidelines of care for acne vulgaris management // J. Am. Acad. Dermatol. 2007. Vol. 56. P. 651–663.
6. Thiboutot D., Gollnick H., Bettoli V. et al. New insights into the management of acne: an update from the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne group // J. Am. Acad. Dermatol. 2009. Vol. 60. P. 1–50.
7. Nast A., Dreno В., Bettoli V. et. al. European Evidence-based (S3) Guidelines for the Treatment of Acne // JEADV. 2012. Vol. 26 (Suppl. 1). P. 1–29.
8. Dreno B., Betttoli V., Ochsendorf F. et al. Treatment of acne with systemic antibiotics and/or oral isotretinoin in the light of the new European recommendations // Eur. J. Dermatol. 2006. Vol.16 (5). P. 565–571.
9. White G.M, Chen W., Yao J., Wolde-Tasadik G. Recurrence rates after the first course of isotretinoin // Arch. Dermatol. 1998. Vol.134. P. 376–378.
10. Haryati I., Jacinto S. S. Profile of acne patients in the Philippines requiring a second course of oral isotretinoin // Internat. J. Dermatol. 2005. Vol. 44 12). P. 999–1001.
11. James Q. Del Rosso. Face to Face with Oral Isotretinoin. A Closer Look at the Spectrum of Therapeutic Outcomes and Why Some Patients Need Repeated Courses // J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2012. Vol. 5. P. 17–24.
12. Zane L.T., Leyden W.A, Marqueling A.L, Manos M.M. A Population-Based Analysis of Laboratory Abnormalities During Isotretinoin Therapy for Acne Vulgaris // Arch. Dermatol. 2006. Vol. 142. P. 1016–1022.
13. Bernstein C.N., Nugent Z., Longobardi Т., Blanchard J.F. Isotretinoin Is Not Associated With Inflammatory Bowel Disease: A Population-Based Case – Control Study // Am. J. Gastroenterol. 2009. Vol.104 (11). P. 2774–2778.
14. Crockett S.D., Porter C.Q., Martin C.F., Sandler R.S. Isotretinoin use and the risk of inflammatory bowel disease: a case-control study // Am. J. Gastroenterol. 2010. Vol.105 (9). P. 1986–1993.
15. Rademaker M. Adverse effects of isotretinoin: A retrospective review of 1743 patients started on isotretinoin // Australas. J. Dermatol. 2010. Vol. 51 (4). P. 248–253.
16. Layton A.M., Dreno B., Gollnick H.P., Zouboulis C.C. A review of the European Directive for prescribing systemic isotretinoin for acne vulgaris // JEADV. 2006. Vol. 20. P. 773–776.
17. Ganceviciene R., Zouboulis C.C. Isotretinoin: state of the art treatment for acne vulgaris // J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2010. Vol. 8 (1). P. 47–59.
18. Адаскевич В.П., Мяделец О.Д., Катина М.А. Клинико-морфологические особенности Acne inverse // Клиническая дерматол. и венерол. 2005. № 1. С. 37–34.
19. Михеев Г.Н., Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., Холодилова Н.А. Инверсные акне: современные представления о патогенезе, клинических проявлениях и терапии // Пластическая хирургия и косметология. 2010. № 3. С. 337–512.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны РФ

Медицинский институт усовершенствования врачей ФГБОУ ВПО Московского государственного университета пищевых производств

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ

Московский научно-практический Центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения, Москва

Лечение акне низкими дозами изотретиноина

Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2013;11(6): 7‑12

Масюкова С.А., Мордовцева В.В., Кахишвили Н.Н., Санакоева Э.Г., Круглова Л.С., Соколова Ю.П. Лечение акне низкими дозами изотретиноина. Клиническая дерматология и венерология. 2013;11(6):7‑12.
Masiukova SA, Mordovtseva VV, Kakhishvili NN, Sanakoeva ÉG, Kruglova LS, Sokolova IuP. Low-dose isotretinoin treatment of acne. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2013;11(6):7‑12. (In Russ.).

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

Представлены современные данные по эпидемиологии, патогенезу, клинической картине акне, а также изучению эффективности лечения стандартными и низкими дозами изотретиноина. Доказаны целесообразность и перспективность применения низких доз изотретиноина при лечении больных обыкновенными угрями, поздними акне легкой и средней тяжести.

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны РФ

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ

Попытки лечения кожных болезней (болезнь Дарье, ихтиоз, псориаз, акне) высокими дозами витамина А предпринимались с 90-х годов XX века [31]. Однако значительная токсичность (повышенное внутричерепное давление, головная боль, раздражительность, изменения со стороны кожных покровов, слизистых оболочек, скелета) ограничивали возможности терапии. Системное назначение ретиноевой кислоты также сопровождалось высокой токсичностью. Начался поиск менее токсичных аналогов и синтез ретиноидов путем модификации молекулы витамина А в зоне одного из трех главных структурных компонентов — циклической концевой группы, полиеновой боковой цепи и полярной концевой группы.

Первый ретиноид-13-цис-ретиноевая кислота (изотретиноин) был синтезирован в 1955 г. Впервые изотретиноин апробировали для лечения псориаза в Европе в 1976 г. В дальнейшем препарат прошел клинические испытания в США и был одобрен для лечения тяжелых проявлений нодулярно-кистозной формы акне. Спектр применения изотретиноина расширился, и в настоящее время он рекомендуется также для лечения акне средней степени тяжести и заболеваний, резистентных или рецидивирующих после традиционного лечения. Кроме того, препарат эффективен для лечения ряда нарушений ороговения кожи и для профилактики рака кожи у лиц повышенного риска [29]. Применение изотретиноина для лечения разных форм и степеней тяжести акне позволило во всем мире существенно повысить качество жизни больных [30]. В настоящее время проводятся исследования по эффективности препарата при розацеа, красной волчанке, гнойном гидрадените [1, 2, 11, 17, 20, 33, 39].

По данным эпидемиологических исследований, около 70—80% подроcтков страдают акне c пиком заболеваемости в 16 лет. Встречаемость тяжелых и среднетяжелых форм составляет 20—35% от общей заболеваемости. Примерно у 10% больных акне сохраняются до 25-летнего возраста и старше [24, 36, 42].

В последние годы исследователи отмечают значительное увеличение заболеваемости в целом, особенно среди женщин среднего возраста с поздними акне (acne tarda), возникшими впервые или существующими длительное время [13, 22, 27, 46].

Расовые и этнические факторы влияют на степень распространенности, определяют тяжесть, клиническую картину и осложнения заболевания. Факторы окружающей среды, психологический стресс, курение, периферические гормональные дисфункции, наследственная предрасположенность также, по-видимому, имеют отношение к распространению, и многие авторы рассматривают акне как болезнь цивилизации (рис. 1) [28]. Рисунок 1. Акне — болезнь цивилизации.

Особое внимание стали уделять рациону питания (углеводам и молочным продуктам). В настоящее время развитие заболевания связывают с высокими показателями гликемической нагрузки и употреблением молочных продуктов. Инсулин, IGF-1 и лейцин активируют внутриклеточный мультимолекулярный сигнальный комплекс mTORC1, который стимулирует синтез белка, регулирует клеточный рост и пролиферацию. Рецепторы субстанции Р, нейропептидазы, меланоцитостимулирующий гормон и кортикотропинрилизинг-гормон (АКТГ)-R1 также участвуют в регуляции и активности сальной железы (рис. 2). Рисунок 2. Некоторые аспекты патогенеза акне. Тяжесть и/или длительность заболевания определяют необходимость активного лечения не менее чем 15—30% больных [6, 13, 34, 47].

На принятие решения о назначении системной терапии влияет как клиническая выраженность заболевания, так и предсказуемые осложнения: в первую очередь, тенденция к формированию поствоспалительных явлений (самопроизвольное рубцевание, дисхромии). На выбор терапии влияют и проблемы с психическим здоровьем пациентов, вызванные непосредственно угревыми высыпаниями, даже при нетяжелых формах дерматоза или рубцами [2, 4, 10—12, 15, 35].

Системный изотретиноин является единственным препаратом, который оказывает воздействие на четыре общепризнанных патогенетических механизма развития акне [41, 43]. Изотретиноин подавляет комедоногенез, способствует значительному уменьшению размеров сальных желез, тормозит терминальную дифференцировку себоцитов и таким образом уменьшает секрецию кожного сала [47]. Опосредованно препарат воздействует на микроклимат сально-волосяного фолликула, что делает его неблагоприятным для размножения P. acnes. Кроме того, он обладает кератолитическим и противовоспалительным действием. Противовоспалительный эффект, по-видимому, обусловлен модификацией хемотаксиса моноцитов [25, 34].

Изотретиноин — единственный препарат, который оказывает быстрый эффект и при лечении которым возможно достичь перманентную ремиссию акне [24, 25]. По данным разных авторов [44, 45], доля излеченности составляет 38—86%. В целом лечение изотретиноином лучше переносится с меньшим числом побочных эффектов при интермиттирующей схеме назначения препарата. По данным исследований [23, 26], такой подход более предпочтителен для пациентов, но в этих группах больных чаще регистрируются рецидивы (до 39%).

В одном исследовании период наблюдения за пациентами составил 10 лет. Более чем у 60% (88) больных один курс терапии изотретиноином привел к клиническому излечению. Рецидивы наблюдались у 39% больных в течение первых 3 лет после курса терапии. Более чем половине из них потребовался повторный курс изотретиноина. В основном это были пациенты с тяжелыми проявлениями на коже туловища и/или принимавшие препарат в более низкой дозе (0,5 мг/кг) [27, 35].

У 85% пациентов, получающих изотретиноин по поводу акне в дозе 0,5—1,0 мг/кг в сутки через 16 нед, регистрируется клиническое выздоровление, у 13% — через 5—6 мес, 3% больных нуждаются в более длительном лечения. Менее чем 1% больных требуется не менее 12 мес непрерывного лечения. Клинический анализ случаев с медленно развивающимся терапевтическим эффектом показывает, что этот феномен может быть обусловлен наличием макрокомедонов и гиперандрогенией (у 70% таких больных). В 25% случаев наблюдается раннее обострение заболевания после начала терапии, нарушение всасывания препарата, колонизация S. aureus, тяжелые и необычные варианты акне. У 5% больных причины низкой эффективности препарата остаются невыясненными [23, 24, 34].

Надежной информации по изучению стоимости лечения наружными препаратами практически нет. Что касается экономической эффективности системной терапии, то в плане долгосрочного исхода терапии результаты международных исследований свидетельствуют в пользу терапии изотретиноином тяжелых и среднетяжелых форм заболевания [43, 44, 45]. Преимущество изотретиноина основывается на соотношении цена/клиническая эффективность при долгосрочном наблюдении и реальном достижении значительного улучшения качества жизни больных. Изначально более высокая стоимость лечения в дальнейшем компенсируется его высокой эффективностью и отсутствием необходимости дополнительных издержек [38].

По данным A. Layton [34], системный изотретиноин по терапевтической эффективности превосходит системные антибиотики при любой степени тяжести акне. Согласно результатам исследований, проведенных в Великобритании, Франции, Новой Зеландии и Австралии, 4—6-месячный курс терапии изотретиноином обходится значительно дешевле, чем 3-летний курс терапии разными антибиотиками и наружными средствами. Выпуск непатентованного изотретиноина положительно отразился на экономической эффективности системного лечения ретиноидами.

В начале 80-х годов XX века пероральный изотретиноин предназначался для лечения только тяжелых узловато-кистозных форм (конглобатных акне) в дозе 0,5—1,0 мг/кг в сутки в зависимости от тяжести заболевания, распространенности процесса, массы тела пациента. При этом достижение суммарной кумулятивной дозы 120—150 мг/кг обеспечивает стойкий терапевтический эффект. Согласно Европейским рекомендациям 2006 и 2012 г., по мнению экспертов, изотретиноин следует рассматривать как препарат первого выбора при лечении тяжелых случаев заболевания (узловато-кистозных — конглобатных и тяжелых папулопустулезных форм акне) [36]. Применение системного изотретиноина в режиме стандартных доз показано при тяжелом узловато-кистозном акне, улучшении состояния менее чем на 50% после 6 мес стандартной терапии антибиотиками и наружными средствами, отягощенного семейного анамнеза, раннего начала, акне с осложнениями в форме рубцов, сопутствующими психологическими расстройствами, рецидивирующем акне, персистировании акне после 25-летнего возраста или позднего начала заболевания [1, 8, 14, 18, 33]. При этом оптимальной является суточная доза 0,5—0,75 мг/кг, которая обеспечивает более быстрый терапевтический эффект при минимальном побочном действии [9, 19].

За последние десятилетия дерматологи во всем мире стали активно использовать «низкодозированные» режимы приема изотретиноина, при котором используются дозы ниже не более 0,5 мг/кг в сутки, поэтому не требуется подсчет суммарной (кумулятивной) дозы препарата. Показанием для применения этой методики являются нетяжелые формы акне легкой и средней степени тяжести, резистентные к стандартной терапии, выраженное салоотделение (гиперсеборея) [10, 16, 35, 43]. Применение низких доз изотретиноина позволяет минимизировать временные нежелательные эффекты терапии, снизить разовую и курсовую дозы препарата при сохранении его эффективности и сократить затраты на лечение. При этом независимо от назначаемых доз целесообразно рассчитывать среднюю дозу, получаемую в мг/кг/сутки, которая может варьировать от 0,14 до 0,5 мг/кг/сутки [23, 43, 45].

При назначении низких доз при акне легкой степени тяжести за рубежом выделяют следующие четыре схемы [24, 28, 35, 36]:

1) 10 мг/сут в течение 4 нед независимо от массы тела; затем 10 мг каждые 5 дней в неделю, затем 10 мг каждые 3 дня в неделю; затем 10 мг каждые 2 дня в неделю; затем 10 мг 1 раз в неделю. Ступенчатая коррекция дозы осуществляется ежемесячно;

2) 5 мг/сут независимо от массы тела длительно;

3) 2,5 мг/сут независимо от массы тела длительно;

4) 2,5 мг/сут 2 раза в неделю длительно.

В связи с тем, что нет изотретиноина в дозах 5 и 2,5 мг, авторы исследований рекомендуют принимать его по 10 мг/сут через день или по 10 мг/сут 1 раз в 4 дня.

В нашей стране для лечения акне средней и легкой степени тяжести чаще придерживаются доз 0,1—0,3 мг/кг или 10 мг/сут независимо от массы тела. В последующем возможен прием аналогичных доз не ежедневно, а через день [4, 5]. С.Н. Ахтямов и соавт. [5] сообщают об успешном применении изотретиноина у 26 больных папулопустулезным акне по интермиттирующей схеме (20 мг/сут в течение 1 нед месяца) в течение 12, 6 и 4 мес.

При данном методе критерием излечения служат удовлетворительная клиническая картина и отсутствие новых высыпаний в течение 1—2 мес после снижения дозы препарата. Следует отметить, что при стандартных схемах лечения низкие дозы препарата (0,1—0,3 мг/кг) применялись на завершающих этапах лечения. Как показывает зарубежный и наш собственный опыт, данный метод целесообразен при ряде состояний, включающем выраженную себорею, акне легкой и средней степени, а также позволяет минимизировать нежелательные эффекты терапии системным изотретиноином и одновременно является экономически более выгодным способом лечения. Во избежание дискредитации препарата низкие дозы применимы исключительно при нетяжелых формах акне.

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке для лечения акне имеется инновационная форма ИТ — препарат Акнекутан [1] («Ядран», Хорватия). Технология «LIDOSE», используемая при производстве Акнекутана, позволяет увеличить биодоступность изотретиноина в препарате на 20%, что позволяет уменьшить количество принимаемого изотретиноина с полным сохранением его терапевтической эффективности. При этом потенциально снижается риск развития побочных эффектов. Результаты клинических исследований убеждают нас в том, что Акнекутан обладает прекрасным профилем безопасности и эффективности [3, 7, 12, 21, 34, 44].

Тактика лечения зависит от пола, возраста, клинической формы, распространенности кожного процесса, характера высыпаний, поэтому весьма перспективным является дальнейшее изучение применения изотретиноина в низких дозах [10, 15, 22, 45], использование которых предупреждает риск развития тяжелых побочных эффектов.

В статье приводятся сведения об эпидемиологии, патогенезе и лечении акне, прежде всего, среднего и тяжелого течения. Тактика лечения больных вульгарными угрями определяется клинической формой и тяжестью заболевания, возрастом и полом больного, сопутствующими заболеваниями, предшествующим лечением и его эффективностью, особенностями развития и течения рецидивов, их длительностью. В статье обсуждаются подходы к терапии различных форм акне. Основное внимание уделяется системным ретиноидам, их механизму действия, эффективности, побочным явлениям и причинам возникновения рецидивов. Одним из эффективных современных ретиноидов является Акнекутан, который по эффективности сопоставим с оригинальным препаратом, но имеет ряд преимуществ. В статье рассмотрены особенности фармакокинетики препарата изотретиноин (Акнекутан), с учетом существенной роли кишечно-печеночной рециркуляции. Созданный на базе современной технологии Lidose, Акнекутан содержит 2 дополнительных компонента, благодаря которым увеличивается растворенная фракция изотретиноина в каждой капсуле, и препарат более полно усваивается в пищеварительном тракте по сравнению с обычной формой изотретиноина. Эффективность и безопасность препарата Акнекутан подтверждена многолетним опытом собственных клинических наблюдений. В статье представлен опыт лечения Акнекутаном 46 больных акне средней и тяжелой степени. В результате терапии достигнуто клиническое излечение и показана высокая эффективность и хорошая переносимость препарата.

Ключевые слова: акне, патогенез, лечение, системные ретиноиды, Акнекутан, эффективность.

Для цитирования: Олисова О.Ю. Эффективность системных ретиноидов при акне // РМЖ. Дерматология. 2016. № 10. С. 602–606.

Для цитирования: Олисова О.Ю. Эффективность системных ретиноидов при акне. РМЖ. 2016;10:602-606.

The efficacy of systemic retinoids in acne
Olisova O.Yu.

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia

The paper summarizes the data on epidemiology, pathogenesis, and treatment of moderate to severe acne. Strategies of acne treatment depend on clinical type and disease severity, age and sex, comorbidities, prior therapy and its efficacy, and recurrences. The paper discusses treatment approaches to various acne types. Special attention is given to systemic retinoids, the mechanism of their action, efficacy, side-effects, and the causes of recurrences. Acnecutan is a modern systemic retinoid which efficacy is similar to that of brand name drug. However, Acnecutan has a number of advantages. Considering that intestine-liver recirculation may play a significant role, pharmacokinetics of isotretinoin/Acnecutan is described. Acnecutan which was developed on the basis of novel drug delivery system (Lidose(R)) includes two additional components which help to dissolve isotretinoin thus improving drug uptake as compared with standard isotretinoin. Long-term experience with Acnecutan and our clinical observations confirm its efficacy and safety. The paper reviews the experience with Acnecutan in 46 patients with moderate-to-severe acne. The treatment resulted in clinical recovery. High efficacy and good tolerability of Acnecutan was demonstrated.

Key words: acne, pathogenesis, treatment, systemic retinoids, Acnecutan, efficacy.

For citation: Olisova O.Yu. The efficacy of systemic retinoids in acne // RMJ. Dermatology. 2016. № 10. P. 602–606.

Статья посвящена эффективности применения системных ретиноидов при акне

Акне (вульгарные угри) является одним из наиболее распространенных заболеваний кожи, которым на различных этапах жизни страдают до 90–95% населения земного шара [1]. При этом частота заболевания в возрасте 12–25 лет достигает 85%.
При установлении этиологии и патогенеза акне определенную роль играют генетические и конституциональные особенности организма. Показано, что частота возникновения угрей у ребенка превышает 50%, если они присутствуют у обоих родителей [2, 3]. В результате последних исследований было установлено, что развитие акне происходит на фоне нескольких взаимосвязанных патогенетических механизмов. Наиболее значимыми из них являются: нарушение процессов кератинизации, патологический фолликулярный гиперкератоз, избыток продукции сального секрета, сопровождающегося дисбалансом липидов и размножением микроорганизмов [4–6].
В большинстве случаев акне рассматривается как конституционально детерминированное заболевание с повышенной чувствительностью себоцитов к андрогенным стимулам [7, 8]. Доказано, что интенсивность секреции кожного сала, величина и количество сальных желез, готовность к воспалительному процессу генетически обусловлены, однако генетические факторы могут играть важную роль в развитии заболевания сальных желез только в том случае, когда на генетическую предрасположенность наслаивается воздействие других факторов окружающей среды.
Появление высыпаний при тяжелом течении акне может привести впоследствии к выраженным косметическим дефектам, наличие которых отрицательно влияет на психоэмоциональное состояние больных, снижает самооценку, вызывает депрессивные расстройства, приводит к социальной дезадаптации. Даже при легкой и средней степени тяжести вульгарных угрей у ряда пациентов отмечается психологичес-кий дискомфорт, наблюдаются повышенная ситуативная и личностная тревожность, различные виды нозогенных депрессий, чаще всего регистрирующиеся у женщин. 90% больных, страдающих акне, испытывают эстетический дискомфорт, 62% – имеют трудности в общении с другими людьми, 45% – отмечают сложности в работе или учебе [9].
Несмотря на известный во многом механизм развития вульгарных угрей, лечение по-прежнему представляет определенные сложности. Тактика лечения больных вульгарными угрями определяется клинической формой и тяжестью заболевания, возрастом и полом больного, сопутствующими заболеваниями, предшествующим лечением и его эффективностью, особенностями развития и течения рецидивов, их длительностью. При легком течении вульгарных угрей, как правило, назначается только наружная терапия и правильный уход за кожей, а при среднем и тяжелом течении – системная терапия, которая включает три основные группы препаратов (антибиотики, синтетические ретиноиды, гормональные препараты). Пероральные антибиотики назначают для подавления микробной колонизации. Антибиотики группы тетрациклинов, включающие доксициклин, тетрациклин, миноциклин, являются основными в схемах лечения акне, однако тетрациклин в настоящее время практически не применяется. В последнее время проблема развития резистентности к антибиотикам в результате длительного приема приобрела чрезвычайно актуальный характер. Чаще всего наблюдается устойчивость к эритромицину и клиндамицину. В прошлые годы развитие резистентных штаммов Propionibacterium acnes встречалось очень редко, тем не менее в настоящее время результаты многих исследований показывают, что более чем у 60% пациентов, получавших антибиотики курсом более 1 мес., развивается резистентность к эритромицину, причем вероятность развития резистентности к пероральному приему антибиотика так же велика, как и к наружному, в связи с чем не рекомендовано назначать антибиотики в виде монотерапии.
Согласно Европейским рекомендациям в лечении вульгарных угрей средней и тяжелой степени целесообразно сочетать пероральный прием антибиотиков с наружными средствами, содержащими ретиноиды или бензоила пероксид, у женщин возможно их сочетание с гормональной терапией.
Женщинам с гормональными нарушениями, рецидивирующими, устойчивыми к наружной терапии вульгарными угрями рекомендуется лечение половыми гормонами. Прием пероральных гормонов уменьшает секрецию кожного сала, ингибирует эффекты андрогенов в сальных железах. В целях лечения угревой болезни в основном используются три группы гормонов: эстрогены, которые подавляют овариальные андрогены; глюкокортикоиды, которые ингибируют надпочечниковые андрогены, и пероральные антиандрогены, которые действуют прежде всего на периферическом уровне. Эстрогены в небольших дозировках (35–50 мкг), применяемые в качестве пероральных противозачаточных средств, способны значительно снижать секрецию кожного сала. Лечение антиандрогенами проводится после консультации гинеколога-эндокринолога, при этом могут потребоваться оценка гормонального профиля крови (лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, пролактин и дегидроэпиандростерон-сульфат), УЗИ органов малого таза и надпочечников, рентгенография или томография черепа.
Наиболее эффективными в терапии акне по-прежнему остаются системные ретиноиды, в частности изотретиноин. Препарат показан пациентам с узловато-кистозными угрями и с часто рецидивирующими воспалительными высыпаниями, у которых лечение антибиотиками было неэффективным, а также у больных с тенденцией к образованию рубцов; и спектр показаний для назначения изотретиноина расширяется. Изотретиноин, являясь комедонолитиком, действует на патологическую фолликулярную кератинизацию и уменьшает функцию сальных желез, обладает прямым антихемотаксическим и противовоспалительным эффектом. Несмотря на то, что изотретиноин не обладает прямым антибактериальным эффектом, он способен влиять на процесс хемотаксиса и фагоцитоза и таким образом уменьшать численность пропионбактерий [10].
Уже через 2 нед. после начала лечения изотретиноином отмечается уменьшение продукции кожного сала. Как следствие, рост микроорганизмов и провоспалительных медиаторов резко снижается, поэтому сегодня изотретиноин является единственным препаратом, который воздействует на большинство звеньев патогенеза акне. Это происходит благодаря молекулярным механизмам действия изотретиноина, который, взаимодействуя с ядерными рецепторами, уменьшает дифференцировку клеток сальных желез, что способствует выраженному уменьшению размеров и активности себоцитов. Известно, что изотретиноин в дозе 0,5–1,0 мг/кг в день значительно сокращает выделение кожного сала (на 80%) уже в течение 6 нед. после начала лечения.
Препарат назначается на длительный срок – от 4 мес. до 1 года, в дозах от 0,1 мг/кг до 1 мг/кг массы тела в зависимости от тяжести заболевания. Обязательным условием является прием препарата во время еды. К сожалению, из-за страха развития побочных эффектов на фоне приема изотретиноина врачи не всегда своевременно назначают препарат. Обычно препарат вызывает опасения у врачей, у которых отсутствует опыт его применения. Бытует мнение, что после окончания лечения нельзя беременеть в течение 2-х лет, при этом изотретиноину ошибочно приписывается свойство других ретиноидов (этретината и ацитретина), имеющих в отличие от изотретиноина продолжительный период полувыведения. Вместе с тем период полувыведения изотретиноина составляет всего 19 ч, однако необходимо предохранение от беременности на весь период терапии и 1 мес. после ее окончания. Побочные явления действительно могут сопровождать курс лечения, но в большинстве случаев речь идет о хейлите и сухости кожных покровов. Другие побочные эффекты, такие как транзиторное изменение трансаминаз, головная боль, миалгии, ухудшение ночного зрения, описанные в инструкции по применению препарата, встречаются значительно реже и, как правило, не требуют прекращения лечения. С целью минимизации рисков развития побочных эффектов со стороны печени и поджелудочной железы при лечении изотретиноином производителями рекомендован постоянный мониторинг биохимических показателей крови (печеночные ферменты, холестерин и уровень триглицеридов): через 3–4 нед. после начала лечения, а затем 1 раз в 1–2 мес., при показаниях – чаще. Важно помнить, что рекомендована монотерапия изотретиноином. Одновременное применение с тетрациклинами должно быть исключено во избежание увеличения внутричерепного давления.
Для лечения тяжелых форм акне на протяжении последних лет с успехом применяется препарат Акнекутан (производится по запатентованной в Бельгии технологии Lidose), действующим веществом которого является изотретиноин.
Как известно, изотретиноин относится к плохо растворимым соединениям и усваивается в пищеварительном тракте не полностью. Технология Lidose заключается в добавлении 2-х дополнительных компонентов в состав каждой капсулы препарата Акнекутан (Гелюцир и Спан), благодаря которым увеличивается растворенная фракция изотретиноина в каждой капсуле, и препарат более полно усваивается в пищеварительном тракте по сравнению с обычной формой изотретиноина. Биодоступность увеличивается на 20% по сравнению с обычной формой изотретиноина, что и позволяет уменьшить количество изотретиноина в каждой капсуле на 20% с сохранением терапевтической эффективности препарата.
Акнекутан выпускается в капсулах по 8 и 16 мг, которые биоэквивалентны капсулам по 10 и 20 мг с обычным изотретиноином. При этом из 16 мг Акнекутана в кровь поступает 12 мг изотретиноина, так же, как и из 20 мг обычной формы препарата, а количество неактивного изотретиноина сокращается в 2 раза (4 мг в Акнекутане и 8 мг в препаратах обычной формы изотретиноина). Это, в свою очередь, уменьшает вероятность развития побочных эффектов и улучшает переносимость препарата.
Еще одним важным моментом является то, что биодоступность Акнекутана зависит от приема пищи гораздо меньше по сравнению с обычной формой изотретиноина. При приеме без пищи Акнекутан усваивается на 70%, в то время как обычная форма изотретиноина только на 38%. Таким образом, применение Акнекутана позволяет на 20% снизить количество поступающего в организм изотретиноина без ущерба для терапевтической эффективности препарата. Кроме того, случайные приемы препарата без пищи не приведут к снижению курсовой дозы изотретиноина. Рекомендуемая суточная доза Акнекутана составляет 0,4–0,8 мг/кг, а курсовая доза – 100–120 мг/кг массы тела.
В связи с вышеизложенным хотим поделиться опытом применения Акнекутана у больных акне. Под нашим наблюдением в клинике кожных и венерических болезней им. А.В. Рахманова находились 46 больных: 25 (54,3%) мужчин и 21 (45,7%) женщина в возрасте от 15 до 38 лет с давностью заболевания от 2 до 23 лет. У 30 (65,3%) больных отмечалась средняя степень тяжести и у 16 (34,7%) – тяжелая. Степень тяжести заболевания определяли с помощью дерматологического индекса акне (ДИА) (Н.Г. Кочергин, Д.В. Игнатьев, 2004) путем подсчета количества образований на коже – папул, пустул и узлов [11]. У больных со средней степенью тяжести значение ДИА соответствовало 7,59±1,12 балла, а с тяжелой степенью – 11,32±1,43 балла.
Анамнестически установили, что пациенты в прошлом лечились различными методами с многократными курсами, включающими системные антибиотики, метронидазол, антиандрогены, наружные средства, чистки, пилинги и др., однако лечение давало лишь временный клинический эффект.
Лечение Акнекутаном проводили после обследования (клинический и биохимический анализ крови), из расчета 0,4–0,8 мг/кг в сутки во время еды. Для нивелирования явлений ксероза и хейлита все пациенты применяли увлажняющий крем для сухой и чувствительной кожи 2–3 раза в день и увлажняющие губные помады. При достижении выраженного улучшения клинической картины суточная доза Акнекутана постепенно снижалась, и при наборе кумулятивной дозы от 100 до 120 мг/кг (114,5±4,4 мг/кг) лечение прекращали.
В результате проведенной терапии отмечалась 100% редукция ДИА у больных акне средней степени тяжести, т. е. была достигнута клиническая ремиссия. При тяжелой степени редукция ДИА составила 94%, что соответствовало почти полной клинической ремиссии (рис. 1, 2 ).

В процессе терапии пациенты отмечали сухость губ (46 больных – 100%) и лица (34 больных – 74%) в той или иной степени выраженности, особенно в первые месяцы терапии. Если сухость лица у большинства больных купировалась применением увлажняющего крема для сухой и чувствительной кожи, то хейлит, несмотря на использование увлажняющих губных помад, сопутствовал всему курсу терапии Акнекутаном, однако ни один пациент не изъявил желания прекратить лечение, видя впечатляющий клинический эффект от Акнекутана. Одна пациентка на 5-м месяце приема Акнекутана предъявила жалобы на артралгии, которые полностью разрешились в течение 3 нед. после лечения нестероидными противовоспалительными препаратами. При ежемесячном контроле биохимических показателей крови у 22 (48%) больных отмечались незначительные изменения (менее 20%) показателей триглицеридов, липопротеидов высокой и низкой плотности и коэффициента атерогенности, которые полностью приходили в норму после окончания лечения. Перечисленные побочные явления не требовали отмены препарата. При опросе все пациенты сообщили, что лечение переносили хорошо.
Таким образом, наш многолетний опыт показал, что Акнекутан является высокоэффективным препаратом для лечения средней и тяжелой степени акне, его эффективность соответствует оригинальному препарату изотретиноина, но при этом Акнекутан имеет преимущество по переносимости лечения перед препаратами обычных форм изотретиноина [12], а также более удобен для пациентов с точки зрения меньшей зависимости приема препарата от пищи.
Как правило, системная терапия изотретиноином приводит к выздоровлению или значительному улучшению состояния кожи пациентов с акне, а также обеспечивает длительную ремиссию заболевания. Однако в ряде случаев (10–25%) может потребоваться повторный курс терапии, проведение которого возможно не ранее чем через 8 нед. после окончания предыдущего курса лечения. Рецидив может быть связан с отсутствием коррекции сопутствующих заболеваний, играющих важную роль в патогенезе акне. Поэтому перед началом лечения важно исключить такие состояния, как поликистоз яичников, заболевания щитовидной железы, нарушения толерантности к углеводам, врожденную гиперплазию коры надпочечников. Кроме того, преждевременное прекращение лечения Акнекутаном без достижения кумулятивной дозы 100–120 мг/кг также может способствовать развитию рецидивов.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Читайте также: